Fáze 1b studie lonitoclaxu + azacitidinu u pacientů s akutní myeloidní leukémií

Kritéria zařazení:

1. Pacienti musí být schopni porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas. 2. Pacienti s AML: Pro eskalaci dávky a expanzi by byli způsobilí pacienti ve věku 18 let a starší s relabovanou a/nebo refrakterní AML. Předchozí léčba hypometylačním činidlem nebo Venetoklaxem je povolena.

3. V době zahájení léčby přípravkem Lonitoclax musí být počet bílých krvinek (WBC) < 25 × 10⁹/l: K dosažení této hladiny lze použít hydroxyureu.

4. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2. 5. Přiměřená funkce orgánů definovaná následovně:

1. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN), alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN. AST a/nebo ALT mohou být až 5 × ULN, pokud se předpokládá, že jsou sekundární vůči leukémii.
2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (pacienti se známým Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni, pokud je přímý bilirubin ≤ 3 × ULN) pro místní laboratoř.

3. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) podle Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CDK-EPI) ≥ 60 ml/min/1,73 m² pro místní laboratoř.

   6. Ženské pacientky v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od screeningové návštěvy až do 120 dnů po poslední dávce studie. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří sexuální abstinence, bilaterální podvázání vejcovodů, třífázové kombinované (obsahující estrogen a progestogen) perorální nebo transdermální hormonální antikoncepce, nitroděložní tělíska a vasektomizovaný partner. Pokud žena během studie otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

   7. Mužští pacienti schopní pohlavního styku se ženami v reprodukčním věku musí souhlasit s abstinencí od heterosexuálního styku nebo s tím, že jejich partnerka bude používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningové návštěvy až do 120 dnů po poslední dávce studie, a sami musí používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy). Také se musí zdržet darování spermatu od screeningové návštěvy až do 120 dnů po poslední dávce studie. Pokud jeho partnerka během studie otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

   8. Pacienti musí být schopni užívat perorální léky. Kritéria vyloučení

   1. Izolovaný myeloidní sarkom (tj. pacienti musí mít postižení krve nebo kostní dřeně AML).
   2. Akutní promyelocytární leukémie (FAB M3).
   3. Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) AML.
   4. Klinické příznaky/příznaky leukostázy vyžadující urgentní terapii.
   5. Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C. Pacienti s anamnézou pozitivní sérologie na hepatitidu B nebo C vyžadují negativní test polymerázové řetězové reakce (PCR) na virus, aby mohli pokračovat v terapii.
   6. Diseminovaná intravaskulární koagulopatie s aktivním krvácením nebo známkami trombózy
   7. Pacienti, kteří obdrželi experimentální látku (z jakéhokoli důvodu) během 5 poločasů dané látky; pokud není poločas látky znám, pacienti musí před první dávkou studie počkat 1 týden. Experimentální látka je taková, pro kterou regulační orgány neschválily žádnou indikaci.
   8. Systémová protinádorová terapie do 1 týdne (nebo 5 poločasů podaného léku, podle toho, co je kratší) nebo radioterapie do 1 týdne před zahájením protokolu, s výjimkou hydroxyurey, která je povolena ke kontrole počtu bílých krvinek.
   9. Ženské pacientky, které jsou těhotné nebo kojí.
   10. Pacienti s psychologickými, rodinnými, sociálními nebo geografickými faktory, jiným významným zdravotním stavem, laboratorní abnormalitou, které by jim jinak bránily v poskytnutí informovaného souhlasu, dodržování protokolu, potenciálně narušovaly dodržování studie a následného sledování nebo by zkreslily interpretaci výsledků studie.
   11. Současně podávané léky, které jsou silnými induktory CYP3A4.
   12. Pacienti s QTcF > 470 ms, které nelze korigovat náhradou elektrolytů, hydratací nebo úpravou medikace. To se nevztahuje na pacienty s kardiostimulátorem, protože měření QTc za takových podmínek není přesné a nepředstavuje pro pacienty riziko, protože jsou lékařsky stimulováni svým zařízením.
   13. Pacienti s následujícími stavy budou vyloučeni: nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale nejen, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, závažné srdeční arytmie, infarktu myokardu s důkazem reziduálních abnormalit do 6 měsíců před zařazením (pouhé zvýšení troponinu není zahrnuto, pokud nedochází k reziduální dysfunkci), familiární prodloužení QT, známý syndrom ztráty draslíku (Bartterův syndrom, Gitelmanův syndrom a Liddleův syndrom), srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV, elektrokardiografický důkaz akutní ischémie nebo aktivních abnormalit vedení. Pacienti s komorbiditami, které znemožní bezpečnostní hodnocení kombinace, by neměli být zařazeni.
   14. Protože infekce je častým projevem AML, pacienti s aktivní infekcí mohou být zařazeni za předpokladu, že je infekce pod kontrolou. Pacienti s nekontrolovanou infekcí nesmí být zařazeni, dokud není infekce léčena a dostatečně kontrolována.

   Kritéria vyloučení:

   1. Izolovaný myeloidní sarkom (tj. pacienti musí mít postižení krve nebo kostní dřeně AML).
   2. Akutní promyelocytární leukémie (FAB M3).
   3. Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) AML.
   4. Klinické příznaky/příznaky leukostázy vyžadující urgentní terapii.
   5. Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C. Pacienti s anamnézou pozitivní sérologie na hepatitidu B nebo C vyžadují negativní test polymerázové řetězové reakce (PCR) na virus, aby mohli pokračovat v terapii.
   6. Diseminovaná intravaskulární koagulopatie s aktivním krvácením nebo známkami trombózy
   7. Pacienti, kteří obdrželi experimentální látku (z jakéhokoli důvodu) během 5 poločasů dané látky; pokud není poločas látky znám, pacienti musí před první dávkou studie počkat 1 týden. Experimentální látka je taková, pro kterou regulační orgány neschválily žádnou indikaci.
   8. Systémová protinádorová terapie do 1 týdne (nebo 5 poločasů podaného léku, podle toho, co je kratší) nebo radioterapie do 1 týdne před zahájením protokolu, s výjimkou hydroxyurey, která je povolena ke kontrole počtu bílých krvinek.
   9. Ženské pacientky, které jsou těhotné nebo kojí.
   10. Pacienti s psychologickými, rodinnými, sociálními nebo geografickými faktory, jiným významným zdravotním stavem, laboratorní abnormalitou, které by jim jinak bránily v poskytnutí informovaného souhlasu, dodržování protokolu, potenciálně narušovaly dodržování studie a následného sledování nebo by zkreslily interpretaci výsledků studie.
   11. Současně podávané léky, které jsou silnými induktory CYP3A4.
   12. Pacienti s QTcF > 470 ms, které nelze korigovat náhradou elektrolytů, hydratací nebo úpravou medikace. To se nevztahuje na pacienty s kardiostimulátorem, protože měření QTc za takových podmínek není přesné a nepředstavuje pro pacienty riziko, protože jsou lékařsky stimulováni svým zařízením.
   13. Pacienti s následujícími stavy budou vyloučeni: nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale nejen, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, závažné srdeční arytmie, infarktu myokardu s důkazem reziduálních abnormalit do 6 měsíců před zařazením (pouhé zvýšení troponinu není zahrnuto, pokud nedochází k reziduální dysfunkci), familiární prodloužení QT, známý syndrom ztráty draslíku (Bartterův syndrom, Gitelmanův syndrom a Liddleův syndrom), srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV, elektrokardiografický důkaz akutní ischémie nebo aktivních abnormalit vedení. Pacienti s komorbiditami, které znemožní bezpečnostní hodnocení kombinace, by neměli být zařazeni.
   14. Protože infekce je častým projevem AML, pacienti s aktivní infekcí mohou být zařazeni za předpokladu, že je infekce pod kontrolou. Pacienti s nekontrolovanou infekcí nesmí být zařazeni, dokud není infekce léčena a dostatečně kontrolována.