Badanie fazy 1b lonitoklaksu + acytydyny u pacjentów z ostrą białaczką szpikową

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i wyrazić pisemną świadomą zgodę. 2. Pacjenci z AML: W fazie eskalacji dawki i ekspansji, pacjenci w wieku 18 lat i starsi z nawrotową i/lub oporną AML kwalifikują się. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie środkiem hipometylującym lub wenetoklaksem.

3. W momencie rozpoczęcia leczenia lonitoklaksem, liczba białych krwinek (WBC) musi być < 25 × 10⁹/L: Można stosować hydroksymocznik, aby osiągnąć ten poziom.

4. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2. 5. Prawidłowa czynność narządów określona następująco:

1. Aspartat aminotransferaza (AST) ≤ 2,5 × górna granica normy (ULN), alanina aminotransferaza (ALT) ≤ 2,5 × ULN. AST i/lub ALT mogą wynosić do 5 × ULN, jeśli uważa się, że jest to wtórne do białaczki.
2. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × ULN (pacjenci ze znanym zespołem Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli bilirubina bezpośrednia wynosi ≤ 3 × ULN) dla lokalnego laboratorium.

3. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) według Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CDK-EPI) ≥ 60 mL/min/1,73 m² w lokalnym laboratorium.

   6. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od wizyty przesiewowej do 120 dni po ostatniej dawce leczenia badawczego. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują abstynencję seksualną, obustronną podwiązanie jajowodów, trójskładnikowe doustne lub przezskórne hormonalne środki antykoncepcyjne (zawierające estrogen i progestagen), wkładki domaciczne oraz partnerów po wazektomii. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

   7. Pacjenci płci męskiej zdolni do stosunków z kobietami w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych lub na to, aby ich partnerka stosowała wysoce skuteczną antykoncepcję od wizyty przesiewowej do 120 dni po ostatniej dawce leczenia badawczego, oraz sami muszą stosować antykoncepcję barierową (tj. prezerwatywy). Muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia od wizyty przesiewowej do 120 dni po ostatniej dawce leczenia badawczego. Jeśli partnerka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciążę podczas jego udziału w tym badaniu, powinien niezwłocznie poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

   8. Pacjenci muszą być w stanie przyjmować leki doustnie. Kryteria wykluczenia

   1. Izolowany mięsak szpikowy (co oznacza, że pacjenci muszą mieć zajęcie krwi lub szpiku kostnego przez AML).
   2. Ostra białaczka promielocytowa (FAB M3).
   3. Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez AML.
   4. Kliniczne objawy leukostazy wymagające pilnej terapii.
   5. Znana aktywna infekcja wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z historią dodatniej serologii w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B lub C wymagają ujemnego testu PCR na obecność wirusa, aby rozpocząć terapię.
   6. Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe z aktywnym krwawieniem lub oznakami zakrzepicy.
   7. Pacjenci, którzy otrzymali lek badawczy (z jakiegokolwiek wskazania) w ciągu 5 okresów półtrwania leku; jeśli okres półtrwania leku jest nieznany, pacjenci muszą odczekać 1 tydzień przed pierwszą dawką leczenia badawczego. Lek badawczy to taki, który nie ma zatwierdzonego wskazania przez organy regulacyjne.
   8. Systemowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 1 tygodnia (lub 5 okresów półtrwania otrzymanego leku, w zależności od tego, co jest krótsze) lub radioterapia w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem protokołu, z wyjątkiem hydroksymocznika, który jest dozwolony do kontroli liczby białych krwinek.
   9. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.
   10. Pacjenci z czynnikami psychologicznymi, rodzinnymi, społecznymi lub geograficznymi, innymi istotnymi schorzeniami, nieprawidłowościami laboratoryjnymi, które uniemożliwiają im wyrażenie świadomej zgody, przestrzeganie protokołu, potencjalnie utrudniają przestrzeganie leczenia badawczego i obserwacji lub mogłyby zafałszować interpretację wyników badania.
   11. Leki towarzyszące, które są silnymi induktorami CYP3A4.
   12. Pacjenci z QTcF > 470 ms, którego nie można skorygować poprzez uzupełnienie elektrolitów, nawodnienie lub modyfikację leków. Nie dotyczy to pacjentów z rozrusznikiem serca, ponieważ pomiar QTc nie jest w takich warunkach dokładny i nie stanowi ryzyka dla pacjentów, ponieważ są oni stymulowani medycznie przez swoje urządzenie.
   13. Pacjenci z poniższymi schorzeniami zostaną wykluczeni: niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie tylko, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, poważna arytmia serca, zawał mięśnia sercowego z dowodami na pozostałe nieprawidłowości w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją (sam wyciek troponiny nie jest uwzględniany, jeśli nie ma pozostałej dysfunkcji), rodzinne wydłużenie QT, znane zespoły utraty potasu (zespół Barttera, zespół Gitelmana i zespół Liddle'a), niewydolność serca w klasie III lub IV według New York Heart Association (NYHA), elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub aktywne nieprawidłowości układu przewodzącego. Pacjenci ze schorzeniami współistniejącymi, które uniemożliwią ocenę bezpieczeństwa kombinacji, nie powinni być rejestrowani.
   14. Ponieważ infekcja jest częstym objawem AML, pacjenci z aktywną infekcją mogą zostać włączeni, pod warunkiem że infekcja jest pod kontrolą. Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie będą rejestrowani, dopóki infekcja nie zostanie wyleczona i opanowana.

   Kryteria wykluczenia:

   1. Izolowany mięsak szpikowy (co oznacza, że pacjenci muszą mieć zajęcie krwi lub szpiku kostnego przez AML).
   2. Ostra białaczka promielocytowa (FAB M3).
   3. Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez AML.
   4. Kliniczne objawy leukostazy wymagające pilnej terapii.
   5. Znana aktywna infekcja wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z historią dodatniej serologii w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B lub C wymagają ujemnego testu PCR na obecność wirusa, aby rozpocząć terapię.
   6. Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe z aktywnym krwawieniem lub oznakami zakrzepicy.
   7. Pacjenci, którzy otrzymali lek badawczy (z jakiegokolwiek wskazania) w ciągu 5 okresów półtrwania leku; jeśli okres półtrwania leku jest nieznany, pacjenci muszą odczekać 1 tydzień przed pierwszą dawką leczenia badawczego. Lek badawczy to taki, który nie ma zatwierdzonego wskazania przez organy regulacyjne.
   8. Systemowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 1 tygodnia (lub 5 okresów półtrwania otrzymanego leku, w zależności od tego, co jest krótsze) lub radioterapia w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem protokołu, z wyjątkiem hydroksymocznika, który jest dozwolony do kontroli liczby białych krwinek.
   9. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.
   10. Pacjenci z czynnikami psychologicznymi, rodzinnymi, społecznymi lub geograficznymi, innymi istotnymi schorzeniami, nieprawidłowościami laboratoryjnymi, które uniemożliwiają im wyrażenie świadomej zgody, przestrzeganie protokołu, potencjalnie utrudniają przestrzeganie leczenia badawczego i obserwacji lub mogłyby zafałszować interpretację wyników badania.
   11. Leki towarzyszące, które są silnymi induktorami CYP3A4.
   12. Pacjenci z QTcF > 470 ms, którego nie można skorygować poprzez uzupełnienie elektrolitów, nawodnienie lub modyfikację leków. Nie dotyczy to pacjentów z rozrusznikiem serca, ponieważ pomiar QTc nie jest w takich warunkach dokładny i nie stanowi ryzyka dla pacjentów, ponieważ są oni stymulowani medycznie przez swoje urządzenie.
   13. Pacjenci z poniższymi schorzeniami zostaną wykluczeni: niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie tylko, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, poważna arytmia serca, zawał mięśnia sercowego z dowodami na pozostałe nieprawidłowości w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją (sam wyciek troponiny nie jest uwzględniany, jeśli nie ma pozostałej dysfunkcji), rodzinne wydłużenie QT, znane zespoły utraty potasu (zespół Barttera, zespół Gitelmana i zespół Liddle'a), niewydolność serca w klasie III lub IV według New York Heart Association (NYHA), elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub aktywne nieprawidłowości układu przewodzącego. Pacjenci ze schorzeniami współistniejącymi, które uniemożliwią ocenę bezpieczeństwa kombinacji, nie powinni być rejestrowani.
   14. Ponieważ infekcja jest częstym objawem AML, pacjenci z aktywną infekcją mogą zostać włączeni, pod warunkiem że infekcja jest pod kontrolą. Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie będą rejestrowani, dopóki infekcja nie zostanie wyleczona i opanowana.