En fase 1b-undersøgelse af Lonitoclax + Azacitidin hos patienter med akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal være i stand til at forstå og give skriftligt informeret samtykke. 2. AML-patienter: Til dosiseskalering og ekspansion vil patienter på 18 år og derover med recidiverende og/eller refraktær AML være berettigede. Tidligere behandling med et hypomethyleringsmiddel eller Venetoclax er tilladt.

3. Ved påbegyndelse af Lonitoclax skal hvidt blodtal (WBC) være < 25 × 10⁹/L: Hydroxyurea kan bruges til at opnå dette niveau.

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0, 1 eller 2. 5. Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende:

1. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN), alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN. AST og/eller ALT kan være op til 5 × ULN, hvis det menes at være sekundært til leukæmi.
2. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (patienter med kendt Gilberts syndrom kan indskrives, hvis direkte bilirubin er ≤ 3 × ULN) for det lokale laboratorium.

3. Estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) ifølge Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CDK-EPI) ≥ 60 mL/min/1,73m² for det lokale laboratorium.

   6. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende en meget effektiv præventionsmetode fra screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af studiemedicinen. Meget effektive præventionsmetoder omfatter seksuel afholdenhed, bilateral tubal ligatur, trikombineret (østrogen- og progestogenholdig) oral eller transdermal hormonprævention, intrauterinindretninger og vasektomeret partner. Hvis en kvinde bliver gravid eller formoder, at hun er gravid, mens hun deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge.

   7. Mandlige patienter, der er i stand til samleje med kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller have deres partner anvende meget effektiv prævention fra screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af studiemedicinen, og selv anvende barriereprævention (dvs. kondomer). De skal også afholde sig fra sæddonation fra screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af studiemedicinen. Hvis hans partner bliver gravid eller formoder, at hun er gravid, mens han deltager i dette studie, skal han straks informere sin behandlende læge.

   8. Patienter skal være i stand til at indtage orale lægemidler. Eksklusionskriterier

   1. Isoleret myeloidt sarkom (dvs. patienter skal have blod- eller knoglemarvsengagement med AML).
   2. Akut promyelocytær leukæmi (FAB M3).
   3. Aktivt centralnervesystem (CNS) engagement af AML.
   4. Kliniske tegn/symptomer på leukostase, der kræver akut behandling.
   5. Kendt aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C. Patienter med en historie med positiv serologi for hepatitis B eller C kræver en negativ polymerase chain reaction (PCR) test for virus for at gå i behandling.
   6. Dissemineret intravaskulær koagulopati med aktiv blødning eller tegn på trombose
   7. Patienter, der har modtaget et undersøgelsesmiddel (til ethvert formål) inden for 5 halveringstider af midlet; hvis halveringstiden for midlet er ukendt, skal patienter vente 1 uge før første dosis af studiemedicinen. Et undersøgelsesmiddel er et, som ikke har en godkendt indikation fra reguleringsmyndigheder.
   8. Systemisk antineoplastisk terapi inden for 1 uge (eller 5 halveringstider af det modtagne lægemiddel, alt efter hvad der er kortest) eller stråleterapi inden for 1 uge før påbegyndelse af protokollen, undtagen hydroxyurea, som er tilladt til kontrol af hvide blodlegemer.
   9. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
   10. Patienter med psykologiske, familiemæssige, sociale eller geografiske faktorer, andre betydelige medicinske tilstande, laboratorieabnormiteter, der ellers forhindrer dem i at give informeret samtykke, følge protokollen, potentielt hæmmer overholdelse af studiemedicin og opfølgning eller ville forvirre fortolkningen af forsøgets resultater.
   11. Samtidige lægemidler, der er stærke CYP3A4-inducere.
   12. Patienter med QTcF > 470 msek, der ikke kan korrigeres med elektrolytterstatning, hydrering eller lægemiddelmodifikationer. Dette gælder ikke for patienter med pacemaker, da måling af QTc ikke er præcis under sådanne forhold og ikke udgør nogen risiko for patienter, da de bliver medicinsk stimuleret af deres enhed.
   13. Patienter med følgende vil blive udelukket: ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, alvorlig hjerterytmeforstyrrelse, myokardieinfarkt med tegn på restabnormiteter inden for 6 måneder før indskrivning (Troponinlækage alene ikke inkluderet, hvis ingen restdysfunktion), familiær QT-forlængelse, kendt kaliumspildssyndrom (Bartter syndrom, Gitelman syndrom og Liddle syndrom), New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, elektrokardiografisk evidens for akut iskæmi eller aktive ledningssystemabnormiteter. Patienter med medicinske komorbiditeter, der vil forhindre sikkerhedsevaluering af kombinationen, bør ikke indskrives.
   14. Da infektion er et almindeligt træk ved AML, er patienter med aktiv infektion tilladt at indskrives, forudsat at infektionen er under kontrol. Patienter med ukontrolleret infektion skal ikke indskrives, før infektionen er behandlet og bragt under kontrol.

   Eksklusionskriterier:

   1. Isoleret myeloidt sarkom (dvs. patienter skal have blod- eller knoglemarvsengagement med AML).
   2. Akut promyelocytær leukæmi (FAB M3).
   3. Aktivt centralnervesystem (CNS) engagement af AML.
   4. Kliniske tegn/symptomer på leukostase, der kræver akut behandling.
   5. Kendt aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C. Patienter med en historie med positiv serologi for hepatitis B eller C kræver en negativ polymerase chain reaction (PCR) test for virus for at gå i behandling.
   6. Dissemineret intravaskulær koagulopati med aktiv blødning eller tegn på trombose
   7. Patienter, der har modtaget et undersøgelsesmiddel (til ethvert formål) inden for 5 halveringstider af midlet; hvis halveringstiden for midlet er ukendt, skal patienter vente 1 uge før første dosis af studiemedicinen. Et undersøgelsesmiddel er et, som ikke har en godkendt indikation fra reguleringsmyndigheder.
   8. Systemisk antineoplastisk terapi inden for 1 uge (eller 5 halveringstider af det modtagne lægemiddel, alt efter hvad der er kortest) eller stråleterapi inden for 1 uge før påbegyndelse af protokollen, undtagen hydroxyurea, som er tilladt til kontrol af hvide blodlegemer.
   9. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
   10. Patienter med psykologiske, familiemæssige, sociale eller geografiske faktorer, andre betydelige medicinske tilstande, laboratorieabnormiteter, der ellers forhindrer dem i at give informeret samtykke, følge protokollen, potentielt hæmmer overholdelse af studiemedicin og opfølgning eller ville forvirre fortolkningen af forsøgets resultater.
   11. Samtidige lægemidler, der er stærke CYP3A4-inducere.
   12. Patienter med QTcF > 470 msek, der ikke kan korrigeres med elektrolytterstatning, hydrering eller lægemiddelmodifikationer. Dette gælder ikke for patienter med pacemaker, da måling af QTc ikke er præcis under sådanne forhold og ikke udgør nogen risiko for patienter, da de bliver medicinsk stimuleret af deres enhed.
   13. Patienter med følgende vil blive udelukket: ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, alvorlig hjerterytmeforstyrrelse, myokardieinfarkt med tegn på restabnormiteter inden for 6 måneder før indskrivning (Troponinlækage alene ikke inkluderet, hvis ingen restdysfunktion), familiær QT-forlængelse, kendt kaliumspildssyndrom (Bartter syndrom, Gitelman syndrom og Liddle syndrom), New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, elektrokardiografisk evidens for akut iskæmi eller aktive ledningssystemabnormiteter. Patienter med medicinske komorbiditeter, der vil forhindre sikkerhedsevaluering af kombinationen, bør ikke indskrives.
   14. Da infektion er et almindeligt træk ved AML, er patienter med aktiv infektion tilladt at indskrives, forudsat at infektionen er under kontrol. Patienter med ukontrolleret infektion skal ikke indskrives, før infektionen er behandlet og bragt under kontrol.