Effekten av ketogen diett på hjertet og hjernen

Bakgrunn:

Den ketogene dietten har lenge vært brukt i behandling av behandlingsresistent epilepsi på grunn av en uforklarlig, men markant reduserende effekt på antall epileptiske tilfeller. De siste årene har det også vært økt fokus på ketonlegemers potensiale i behandling av hjerte- og karsykdommer, men effekten av et vedvarende forhøyet nivå av sirkulerende ketonlegemer (ketose) er ikke tilstrekkelig belyst. Ketonlegemer produseres i leveren ved høye nivåer av fettsyrer, og fungerer som en viktig energikilde for hjernen og hjertet under faste. Energiproduksjon ved ketonmetabolisme er mindre oksygenkrevende enn både glukose- og fettsyremetabolisme, og ketonstoffer kan derfor være et svært energieffektivt substrat for hjertet. Insulinresistente individer og personer med hjertesykdom har problemer med å forbrenne glukose i hjertet på grunn av den insulinresistente tilstanden og er derfor avhengig av andre energikilder som frie fettsyrer og ketoner. Fordi ketoner er oksygenbesparende sammenlignet med fettsyrer, kan en ketogen diett potensielt redusere hjertets behov for oksygen hos pasienter med innsnevrede kranspulsårer.

En fersk studie har vist at ketonlegemer absorberes effektivt av hjertet til tross for maksimal stimulering med insulin og glukose. I studien økte friske forsøkspersoner nivået av sirkulerende ketonlegemer til omtrent 4 millimolar (mM) med en kontinuerlig ketoninfusjon, noe som resulterte i en 50 % reduksjon i hjerteglukoseforbruk. Siden forbruket av frie fettsyrer i forsøket var uendret og hjertets samlede arbeid var det samme, ble dermed opptil 50 % av hjertets energiforbruk dekket av ketonlegemer. I tillegg førte de høye nivåene av ketonlegemer til en markant økning i blodstrømmen til hjertet.

Klassiske ketogene dietter inneholder 3-4 ganger så mange gram fett som den totale mengden karbohydrat og protein. Ketonstoffnivået økes til ca. 7 mM sammenlignet med ~ 0,1 mM hos personer som spiser en "vanlig diett". Dessverre krever dietten en fullstendig dedikasjon til diettplanen og kan føre til ubehagelige gastrointestinale bivirkninger, så det er store utfordringer med å opprettholde dietten over tid.

En modifisert ketogen diett er derfor av stor interesse, der fett bidrar med ca. 65 % av den totale energimengden som forbrukes og de sirkulerende ketonlegemene økes til ca. 0,4 mM etter tre ukers diettintervensjon. Det er foreløpig ikke kjent hvor høye ketonnivåer som kreves for å oppnå en klinisk beskyttende effekt i kroppens vitale organer, men ketonnivåene forventes å nå samme nivå som pasienter behandlet med antidiabetika, natrium-glukose cotransporter (SGLT)-2 inhibitorer. SGLT-2-hemming har i nyere studier vist imponerende kardiovaskulære og nyrebeskyttende effekter hos type 2-diabetikere, som av en rekke forskere og klinikere tilskrives effekten på det forhøyede nivået av sirkulerende ketonlegemer. Et økt nivå av ketonlegemer har også vist seg å forbedre kognitiv funksjon hos pasienter med nedsatt kognisjon eller mild Alzheimers sykdom. Dette kan potensielt forklares med økt perfusjon i hjernens blodårer, som ses ved ketose.

Positron Emission Tomography (PET) kombinert med en computertomografi (CT)-skanning er en ikke-invasiv avbildningsmodalitet som er godt etablert innen onkologisk stadieinndeling og behandlingsovervåking. Teknikken er også egnet for å spore skjebnen til metabolitter, da de fleste stoffer eller metabolitter kan merkes med en passende PET-isotop. PET har tilstrekkelig romlig og tidsmessig oppløsning til å muliggjøre direkte kvantifisering av f.eks. absorpsjons- og oksidasjonshastigheter, og den har blitt brukt med suksess av vår avdeling for å vurdere hjerteeffektivitet, oksygenforbruk og fettsyremetabolisme. Etterforskerne utvikler og validerer for tiden en PET-sporer for ketonlegemer kalt 11C-Hydroxybutyrate (11C-3-OHB) for studier på mennesker. Når de er utviklet, vil etterforskerne være i stand til å oppdage endringer i biodistribusjonen og kinetikken til ketonlegemer under både et ketogent og et standard vestlig kosthold.

Hensikt:

Det overordnede målet med prosjektet er å undersøke om et relativt enkelt og rimelig modifisert ketogen diett kan være en effektiv ikke-medikamentell behandling av type 2 diabetes og andre personer med risiko for iskemisk hjertesykdom. Ved hjelp av ikke-invasiv bildediagnostikk ved PET ønsker etterforskerne å undersøke om metabolismen av ketoner og fettsyrer endres samt om blodstrømmen øker i hjertet under ketose. Blod- og vevsprøver fra skjelettmuskulatur og fettvev vil bli undersøkt for å vurdere effekten av den ketogene dietten på insulinfølsomheten i disse vevene samt lipidsammensetningen i blodet. I tillegg skal etterforskerne undersøke om den forbedrede kognitive funksjonen observert med ketose skyldes økt perfusjon i hjernen, som kan påvises ved å kombinere 15O-vann PET med en magnetisk resonans (MR) skanning.

Eksisterende behandling for type 2-diabetes og iskemisk hjertesykdom innebærer ofte betydelig farmakologisk intervensjon, hvor deltakerne ofte har problemer med å følge riktig behandling. Dette kan skyldes manglende etterlevelse, men også på grunn av mulige interaksjoner og bivirkninger som farmakologisk behandling kan gi, spesielt ved alvorlig sykdom.

Med prosjektet ønsker etterforskerne å utnytte state-of-the-science PET/CT hjerteundersøkelser i en klinisk sammenheng. Etterforskerne håper derfor at prosjektet synliggjør muligheten for at et relativt enkelt ketogent kosthold kan være en effektiv ikke-medikamentell behandling av type 2 diabetes eller andre individer med risiko for hjertesykdom.

Metoder:

Studien skal utføres som en randomisert, placebokontrollert crossover-studie på 12 friske overvektige deltakere (BMI: 28-40 kg/m2) i aldersgruppen 50-70 år. Før inkludering vil deltakerne bli kalt inn til en studie, som inkluderer en samtale om helse, blodprøver, måling av høyde, vekt, blodtrykk og EKG. Hver prøvedeltaker vil gjennomgå to prøveperioder på tre uker, hvor de skal følge hhv. en ketogen diett / standard diett i tilfeldig rekkefølge med en ukes utvasking mellom prøveperiodene.

Deltakerne vil ca en gang i uken bli kontaktet på telefon i begge studieperiodene med hensyn til å sikre overholdelse av dietten. I tillegg vil konsentrasjonen av ketonlegemer bli målt av deltakerne to ganger daglig (kl. 07.00 og 19.00) med ketonstrimler på en håndholdt glukosemåler hjemme hos dem. Dersom deltakerne øker med <0,3 mM i ketonlegemer etter en uke med ketogen diett, vil de droppe ut av studien uten videre oppfølging.

På slutten av hver prøveperiode vil prøvedeltakerne bli kalt til en prøvedag med PET-skanninger og metabolske studier. I 72 timer frem til testdagene vil forsøkspersonene bli bedt om å unngå alkohol og hard fysisk aktivitet. De vil få overvåket sin fysiske aktivitet med aktivitetsmåler samt blodtrykk/vaskulær stivhet med 24-timers blodtrykksmåler (24 timer). I tillegg vil de bli bedt om å faste fra kl. 21 på kvelden før alle prøvedager. Etter hver prøveperiode vil deltakerne ha en dual energy x-ray absorptiometri (DXA) skanning og en MR-skanning.