Effekterna av ketogen kost på hjärtat och hjärnan

Bakgrund:

Den ketogena kosten har länge använts vid behandling av behandlingsresistent epilepsi på grund av en oförklarad men markant minskande effekt på antalet epileptiska fall. Under senare år har det också funnits ett ökat fokus på ketonkropparnas potential vid behandling av hjärt-kärlsjukdom, dock har effekten av en ihållande förhöjd nivå av cirkulerande ketonkroppar (ketos) inte klarlagts tillräckligt. Ketonkroppar produceras i levern vid höga halter av fettsyror, och fungerar som en viktig energikälla för hjärnan och hjärtat under fasta. Energiproduktion genom ketonmetabolism är mindre syrekrävande än både glukos- och fettsyraomsättningen, och ketonämnen kan därför vara ett mycket energieffektivt substrat för hjärtat. Insulinresistenta individer och personer med hjärtsjukdom har svårt att bränna glukos i hjärtat på grund av det insulinresistenta tillståndet och är därför beroende av andra energikällor som fria fettsyror och ketoner. Eftersom ketoner är syrebesparande jämfört med fettsyror kan en ketogen diet potentiellt minska hjärtats behov av syre hos patienter med förträngda kranskärl.

En nyligen genomförd studie har visat att ketonkroppar effektivt absorberas av hjärtat trots maximal stimulering med insulin och glukos. I studien ökade friska försökspersoner nivån av cirkulerande ketonkroppar till cirka 4 millimolar (mM) med en kontinuerlig ketoninfusion, vilket resulterade i en 50% minskning av hjärtglukoskonsumtionen. Eftersom konsumtionen av fria fettsyror i experimentet var oförändrad och hjärtats övergripande arbete var detsamma täcktes alltså upp till 50 % av hjärtats energiförbrukning av ketonkroppar. Dessutom ledde de höga nivåerna av ketonkroppar till en markant ökning av blodflödet till hjärtat.

Klassiska ketogena dieter innehåller 3-4 gånger så många gram fett som den totala mängden kolhydrater och protein. Ketonsubstansnivån ökar till cirka 7 mM jämfört med ~ 0,1 mM hos personer som äter en "vanlig kost". Tyvärr kräver kosten en fullständig dedikation till dietplanen och kan leda till obehagliga gastrointestinala biverkningar, så det finns stora utmaningar med att upprätthålla kosten över tid.

En modifierad ketogen diet är därför av stort intresse, där fett bidrar med cirka 65 % av den totala mängden energi som förbrukas och de cirkulerande ketonkropparna ökas till cirka 0,4 mM efter tre veckors kostintervention. Det är ännu inte känt hur höga ketonnivåer som krävs för att uppnå en kliniskt skyddande effekt i kroppens vitala organ, men ketonnivåerna förväntas nå samma nivå som patienter som behandlas med de antidiabetiska läkemedlen, sodium-glucose cotransporter (SGLT)-2 inhibitorer. SGLT-2-hämning har i nyare studier visat imponerande kardiovaskulära och njurskyddande effekter hos typ 2-diabetiker, vilket av ett antal forskare och kliniker tillskrivs effekten på den förhöjda nivån av cirkulerande ketonkroppar. En ökad nivå av ketonkroppar har också visat sig förbättra kognitiv funktion hos patienter med nedsatt kognition eller mild Alzheimers sjukdom. Detta kan potentiellt förklaras av en ökad perfusion i hjärnans blodkärl, vilket ses vid ketos.

Positron Emission Tomography (PET) i kombination med en datortomografi (CT)-skanning är en icke-invasiv avbildningsmodalitet som är väletablerad inom onkologisk stadieindelning och behandlingsövervakning. Tekniken är också lämplig för att spåra metaboliters öde, eftersom de flesta ämnen eller metaboliter kan märkas med en lämplig PET-isotop. PET har tillräcklig rumslig och tidsmässig upplösning för att möjliggöra direkt kvantifiering av t.ex. absorptions- och oxidationshastigheter, och den har framgångsrikt använts av vår avdelning för att bedöma hjärteffektivitet, syreförbrukning och fettsyrametabolism. Utredarna utvecklar och validerar för närvarande ett PET-spårämne för ketonkroppar som kallas 11C-Hydroxybutyrate (11C-3-OHB) för studier på människa. När de väl utvecklats kommer utredarna att kunna upptäcka förändringar i biodistributionen och kinetiken hos ketonkroppar under både en ketogen och en vanlig västerländsk kost.

Syfte:

Det övergripande syftet med projektet är att undersöka om en relativt enkel och billig modifierad ketogen kost kan vara en effektiv icke-farmakologisk behandling av typ 2-diabetes och andra personer med risk för ischemisk hjärtsjukdom. Med hjälp av icke-invasiv bildbehandling vid PET vill utredarna undersöka om metabolismen av ketoner och fettsyror förändras samt om blodflödet ökar i hjärtat vid ketos. Blod- och vävnadsprover från skelettmuskulatur och fettvävnad kommer att undersökas för att bedöma effekten av den ketogena kosten på insulinkänsligheten i dessa vävnader samt lipidsammansättningen i blodet. Dessutom ska utredarna undersöka om den förbättrade kognitiva funktionen som observerats med ketos beror på en ökad perfusion i hjärnan, som kan detekteras genom att kombinera 15O-vatten PET med en magnetisk resonans (MR) scan.

Befintlig behandling för typ 2-diabetes och ischemisk hjärtsjukdom innebär ofta betydande farmakologiska ingrepp, där deltagarna ofta har svårt att följa rätt behandling. Detta kan bero på bristande efterlevnad, men också på de möjliga interaktioner och biverkningar som farmakologisk behandling kan orsaka, särskilt vid allvarlig sjukdom.

Med projektet vill utredarna utnyttja state-of-the-vetenskap PET/CT hjärtundersökningar i ett kliniskt sammanhang. Utredarna hoppas därför att projektet belyser möjligheten att en relativt enkel ketogen diet kan vara en effektiv icke-farmakologisk behandling av typ 2-diabetes eller andra individer med risk för hjärtsjukdom.

Metoder:

Studien kommer att utföras som en randomiserad, placebokontrollerad crossover-studie på 12 friska överviktiga deltagare (BMI: 28-40 kg/m2) i åldersgruppen 50-70 år. Innan inklusionen kommer deltagarna att kallas in till en studie, som innehåller ett samtal om hälsa, blodprov, mätning av längd, vikt, blodtryck och EKG. Varje försöksdeltagare kommer att genomgå två försöksperioder på tre veckor, under vilka de ska följa resp. en ketogen diet / standarddiet i slumpmässig ordning med en veckas urlakning mellan försöksperioderna.

Deltagarna kommer cirka en gång i veckan att kontaktas per telefon under båda studieperioderna för att säkerställa efterlevnad av kosten. Dessutom kommer koncentrationen av ketonkroppar att mätas av deltagarna två gånger dagligen (07.00 och 19.00) med ketonremsor på en handhållen glukosmätare i deras eget hem. Om deltagarna ökar med <0,3 mM i ketonkroppar efter en veckas ketogen diet kommer de att hoppa av studien utan ytterligare uppföljning.

I slutet av varje försöksperiod kommer försöksdeltagarna att kallas till en provdag med PET-skanningar och metaboliska studier. Under 72 timmar fram till testdagarna kommer försökspersonerna att uppmanas att undvika alkohol och ansträngande fysisk aktivitet. De kommer att få sin fysiska aktivitet övervakad med en aktivitetsmätare samt blodtryck/kärlstelhet med en 24-timmars blodtrycksmätare (24 timmar). Dessutom kommer de att uppmanas att fasta från kl. 21 på kvällen före alla provdagar. Efter varje försöksperiod kommer deltagarna att genomgå en dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DXA) och en MR-skanning.