De effecten van ketogeen dieet op het hart en de hersenen

Achtergrond:

Het ketogene dieet wordt al lang gebruikt bij de behandeling van therapieresistente epilepsie vanwege een onverklaard maar duidelijk verminderend effect op het aantal epileptische gevallen. De laatste jaren is er ook meer aandacht voor het potentieel van ketonlichamen bij de behandeling van hart- en vaatziekten, maar het effect van een aanhoudend verhoogd gehalte aan circulerende ketonlichamen (ketose) is onvoldoende opgehelderd. Ketonlichamen worden met een hoog gehalte aan vetzuren in de lever geproduceerd en fungeren als een belangrijke energiebron voor de hersenen en het hart tijdens het vasten. De energieproductie door ketonmetabolisme is minder zuurstofintensief dan zowel glucose- als vetzuurmetabolisme, en ketonstoffen kunnen daarom een ​​zeer energie-efficiënt substraat zijn voor het hart. Insulineresistente personen en mensen met hartaandoeningen hebben door de insulineresistente aandoening moeite met het verbranden van glucose in het hart en zijn daarom afhankelijk van andere energiebronnen zoals vrije vetzuren en ketonen. Omdat ketonen zuurstofsparend zijn in vergelijking met vetzuren, kan een ketogeen dieet mogelijk de zuurstofbehoefte van het hart verminderen bij patiënten met vernauwde kransslagaders.

Een recente studie heeft aangetoond dat ketonlichamen efficiënt door het hart worden opgenomen ondanks maximale stimulatie met insuline en glucose. In de studie verhoogden gezonde proefpersonen het niveau van circulerende ketonlichamen tot ongeveer 4 millimolair (mM) met een continue ketoninfusie, wat resulteerde in een vermindering van 50% van de cardiale glucoseconsumptie. Aangezien de consumptie van vrije vetzuren in het experiment ongewijzigd bleef en de totale arbeid van het hart hetzelfde was, werd tot 50% van de energieconsumptie van het hart dus gedekt door ketonlichamen. Bovendien leidden de hoge niveaus van ketonlichamen tot een duidelijke toename van de bloedtoevoer naar het hart.

Klassieke ketogene diëten bevatten 3-4 keer zoveel gram vet als de totale hoeveelheid koolhydraten en eiwitten. Het niveau van de ketonsubstantie is verhoogd tot ongeveer 7 mM in vergelijking met ~ 0,1 mM bij mensen die een "normaal dieet" volgen. Helaas vereist het dieet een volledige toewijding aan het dieetplan en kan het leiden tot onaangename gastro-intestinale bijwerkingen, dus er zijn grote uitdagingen bij het volhouden van het dieet in de loop van de tijd.

Een aangepast ketogeen dieet is daarom van groot belang, waarbij vet ongeveer 65% bijdraagt ​​aan de totale hoeveelheid verbruikte energie en de circulerende ketonlichamen na drie weken voedingsinterventie zijn verhoogd tot ongeveer 0,4 mM. Het is nog niet bekend hoe hoge ketonspiegels nodig zijn om een ​​klinisch beschermend effect in de vitale organen van het lichaam te bereiken, maar de verwachting is dat de ketonspiegels hetzelfde niveau zullen bereiken als patiënten die worden behandeld met de antidiabetica, sodium-glucose cotransporter (SGLT)-2 remmers. SGLT-2-remming heeft in recente studies indrukwekkende cardiovasculaire en renale beschermende effecten aangetoond bij type 2 diabetici, wat door een aantal onderzoekers en clinici wordt toegeschreven aan het effect op het verhoogde niveau van circulerende ketonlichamen. Er is ook aangetoond dat een verhoogd niveau van ketonlichamen de cognitieve functie verbetert bij patiënten met verminderde cognitie of milde ziekte van Alzheimer. Dit kan mogelijk worden verklaard door een verhoogde perfusie in de bloedvaten van de hersenen, wat wordt gezien bij ketose.

Positronemissietomografie (PET) in combinatie met een computertomografie (CT)-scan is een niet-invasieve beeldvormende modaliteit die goed ingeburgerd is in oncologische stadiëring en behandelingsmonitoring. De techniek is ook geschikt om het lot van metabolieten te volgen, aangezien de meeste stoffen of metabolieten kunnen worden gelabeld door een geschikte PET-isotoop. PET heeft voldoende ruimtelijke en temporele resolutie om directe kwantificering van b.v. absorptie- en oxidatiesnelheden, en het is met succes door onze afdeling gebruikt om de hartefficiëntie, het zuurstofverbruik en het vetzuurmetabolisme te beoordelen. De onderzoekers ontwikkelen en valideren momenteel een PET-tracer voor ketonlichamen genaamd 11C-Hydroxybutyraat (11C-3-OHB) voor studies bij mensen. Eenmaal ontwikkeld, zullen de onderzoekers veranderingen in de biodistributie en kinetiek van ketonlichamen kunnen detecteren tijdens zowel een ketogeen als een standaard westers dieet.

Doel:

Het algemene doel van het project is om te onderzoeken of een relatief eenvoudig en goedkoop gemodificeerd ketogeen dieet een effectieve niet-medicamenteuze behandeling kan zijn van diabetes type 2 en andere mensen die risico lopen op ischemische hartziekte. Met niet-invasieve beeldvorming bij PET willen de onderzoekers onderzoeken of het metabolisme van ketonen en vetzuren verandert en of de bloedstroom in het hart toeneemt tijdens ketose. Bloed- en weefselmonsters van skeletspieren en vetweefsel zullen worden onderzocht om het effect van het ketogene dieet op de insulinegevoeligheid in deze weefsels en de lipidensamenstelling in het bloed te beoordelen. Daarnaast gaan de onderzoekers onderzoeken of de verbeterde cognitieve functie die wordt waargenomen bij ketose het gevolg is van een verhoogde perfusie in de hersenen, die kan worden gedetecteerd door 15O-water PET te combineren met een magnetische resonantie (MR) scan.

Bestaande behandelingen voor diabetes type 2 en ischemische hartziekte omvatten vaak significante farmacologische interventie, waarbij deelnemers vaak moeite hebben om zich aan de juiste behandeling te houden. Dit kan het gevolg zijn van niet-naleving, maar ook van de mogelijke interacties en bijwerkingen die farmacologische behandelingen kunnen veroorzaken, vooral in geval van ernstige ziekte.

Met het project willen de onderzoekers state-of-the-science PET/CT-hartonderzoeken gebruiken in een klinische context. De onderzoekers hopen daarom dat het project de mogelijkheid benadrukt dat een relatief eenvoudig ketogeen dieet een effectieve niet-medicamenteuze behandeling kan zijn van diabetes type 2 of andere personen die risico lopen op hartaandoeningen.

methoden:

De studie wordt uitgevoerd als een gerandomiseerde, placebogecontroleerde cross-over studie bij 12 gezonde zwaarlijvige deelnemers (BMI: 28-40 kg/m2) in de leeftijdsgroep 50-70 jaar. Voorafgaand aan opname worden deelnemers opgeroepen voor een onderzoek, met onder meer een gesprek over gezondheid, bloedonderzoek, meting van lengte, gewicht, bloeddruk en ECG. Elke proefdeelnemer doorloopt twee proefperiodes van drie weken, waarin hij resp. een ketogeen dieet / standaarddieet in willekeurige volgorde met een week uitloging tussen proefperioden.

De deelnemers zullen in beide studieperiodes ongeveer één keer per week telefonisch gecontacteerd worden met betrekking tot het naleven van het dieet. Daarnaast zullen de deelnemers tweemaal daags (7.00 uur en 19.00 uur) de concentratie ketonlichamen meten op een draagbare glucosemeter bij hen thuis. Als deelnemers na een week ketogeen dieet met <0,3 mM in ketonlichamen toenemen, zullen ze zonder verdere follow-up uit het onderzoek stappen.

Aan het einde van elke proefperiode worden proefdeelnemers opgeroepen voor een proefdag met PET-scans en metabole onderzoeken. Gedurende 72 uur tot aan de testdagen wordt proefpersonen gevraagd om alcohol en zware fysieke activiteit te vermijden. Zij laten hun fysieke activiteit meten met een activiteitenmeter en hun bloeddruk/vaatstijfheid met een 24-uurs bloeddrukmeter (24 uur). Bovendien zullen ze worden gevraagd om te vasten vanaf kl. 21 uur 's avonds voor alle proefdagen. Na elke proefperiode krijgen de deelnemers een dual energy x-ray absorptiometry (DXA) scan en een MR-scan.