Wpływ diety ketogenicznej na serce i mózg

Tło:

Dieta ketogeniczna jest od dawna stosowana w leczeniu padaczki lekoopornej ze względu na niewyjaśniony, ale wyraźnie redukujący wpływ na liczbę zachorowań na padaczkę. W ostatnich latach wzrosło również zainteresowanie potencjałem ciał ketonowych w leczeniu chorób układu krążenia, jednak wpływ utrzymującego się podwyższonego poziomu krążących ciał ketonowych (ketozy) nie został wystarczająco wyjaśniony. Ciała ketonowe są wytwarzane w wątrobie przy wysokim poziomie kwasów tłuszczowych i działają jako ważne źródło energii dla mózgu i serca podczas postu. Produkcja energii w wyniku metabolizmu ketonów wymaga mniej tlenu niż metabolizm glukozy i kwasów tłuszczowych, dlatego substancje ketonowe mogą być wysoce energooszczędnym substratem dla serca. Osoby z insulinoopornością i osoby z chorobami serca mają trudności ze spalaniem glukozy w sercu z powodu stanu insulinooporności i dlatego są uzależnione od innych źródeł energii, takich jak wolne kwasy tłuszczowe i ketony. Ponieważ ketony oszczędzają tlen w porównaniu z kwasami tłuszczowymi, dieta ketogeniczna może potencjalnie zmniejszyć zapotrzebowanie serca na tlen u pacjentów ze zwężonymi tętnicami wieńcowymi.

Ostatnie badania wykazały, że ciała ketonowe są skutecznie wchłaniane przez serce pomimo maksymalnej stymulacji insuliną i glukozą. W badaniu zdrowi ochotnicy zwiększyli poziom krążących ciał ketonowych do około 4 milimoli (mM) za pomocą ciągłego wlewu ketonów, co spowodowało 50% zmniejszenie zużycia glukozy przez serce. Ponieważ zużycie wolnych kwasów tłuszczowych w eksperymencie nie uległo zmianie, a ogólna praca serca była taka sama, ciała ketonowe pokrywały do ​​50% energii zużywanej przez serce. Ponadto wysoki poziom ciał ketonowych doprowadził do znacznego wzrostu przepływu krwi do serca.

Klasyczne diety ketogeniczne zawierają 3-4 razy więcej gramów tłuszczu niż całkowita ilość węglowodanów i białek. Poziom substancji ketonowej wzrasta do około 7 mM w porównaniu do ~ 0,1 mM u osób stosujących „regularną dietę”. Niestety dieta wymaga całkowitego oddania się planowi dietetycznemu i może prowadzić do nieprzyjemnych skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego, dlatego istnieją duże wyzwania w utrzymaniu diety w czasie.

Zmodyfikowana dieta ketogeniczna jest zatem bardzo interesująca, w której tłuszcz stanowi około 65% całkowitej ilości zużywanej energii, a krążące ciała ketonowe zwiększają się do około 0,4 mM po trzech tygodniach interwencji dietetycznej. Nie wiadomo jeszcze, jak wysokie poziomy ketonów są wymagane, aby osiągnąć klinicznie ochronny efekt w ważnych narządach organizmu, ale oczekuje się, że poziomy ketonów osiągną ten sam poziom, co u pacjentów leczonych lekami przeciwcukrzycowymi, kotransporterem sodowo-glukozowym (SGLT)-2 inhibitory. W ostatnich badaniach hamowanie SGLT-2 wykazało imponujące działanie ochronne na układ sercowo-naczyniowy i nerki u chorych na cukrzycę typu 2, co wielu badaczy i klinicystów przypisuje wpływowi na podwyższony poziom krążących ciał ketonowych. Wykazano również, że podwyższony poziom ciał ketonowych poprawia funkcje poznawcze u pacjentów z zaburzeniami poznawczymi lub łagodną chorobą Alzheimera. Można to potencjalnie wytłumaczyć zwiększoną perfuzją naczyń krwionośnych mózgu, co obserwuje się w ketozie.

Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) w połączeniu z tomografią komputerową (CT) to nieinwazyjna metoda obrazowania, która ma dobrze ugruntowaną pozycję w onkologicznym określaniu stopnia zaawansowania i monitorowaniu leczenia. Technika ta nadaje się również do śledzenia losów metabolitów, ponieważ większość substancji lub metabolitów można znakować odpowiednim izotopem PET. PET ma wystarczającą rozdzielczość przestrzenną i czasową, aby umożliwić bezpośrednią kwantyfikację m.in. szybkości wchłaniania i utleniania, i jest z powodzeniem stosowany przez nasz oddział do oceny wydolności serca, zużycia tlenu i metabolizmu kwasów tłuszczowych. Badacze opracowują obecnie i zatwierdzają znacznik PET dla ciał ketonowych o nazwie 11C-hydroksymaślan (11C-3-OHB) do badań na ludziach. Po opracowaniu badacze będą w stanie wykrywać zmiany w biodystrybucji i kinetyce ciał ketonowych zarówno podczas diety ketogenicznej, jak i standardowej diety zachodniej.

Zamiar:

Ogólnym celem projektu jest zbadanie, czy stosunkowo prosta i niedroga zmodyfikowana dieta ketogeniczna może być skuteczną niefarmakologiczną metodą leczenia cukrzycy typu 2 i innych osób zagrożonych chorobą niedokrwienną serca. Korzystając z nieinwazyjnego obrazowania w PET, badacze chcą zbadać, czy zmienia się metabolizm ketonów i kwasów tłuszczowych oraz czy zwiększa się przepływ krwi w sercu podczas ketozy. Zbadane zostaną próbki krwi i tkanek z mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej, aby ocenić wpływ diety ketogenicznej na wrażliwość insulinową w tych tkankach oraz skład lipidów we krwi. Ponadto badacze zbadają, czy poprawa funkcji poznawczych obserwowana w przypadku ketozy wynika ze zwiększonej perfuzji w mózgu, którą można wykryć, łącząc PET z wodą 15O ze skanem rezonansu magnetycznego (MR).

Istniejące leczenie cukrzycy typu 2 i choroby niedokrwiennej serca często wiąże się ze znaczną interwencją farmakologiczną, a uczestnicy często mają trudności z przestrzeganiem właściwego leczenia. Może to wynikać z nieprzestrzegania zaleceń, ale także z możliwych interakcji i skutków ubocznych, jakie może wywołać leczenie farmakologiczne, zwłaszcza w przypadku poważnego zachorowania.

W ramach projektu badacze chcą wykorzystać najnowocześniejsze badania serca PET/CT w kontekście klinicznym. Badacze mają zatem nadzieję, że projekt zwróci uwagę na możliwość, że stosunkowo prosta dieta ketogeniczna może być skutecznym niefarmakologicznym sposobem leczenia cukrzycy typu 2 lub innych osób zagrożonych chorobami serca.

Metody:

Badanie zostanie przeprowadzone jako randomizowane, kontrolowane placebo badanie krzyżowe u 12 zdrowych otyłych uczestników (BMI: 28-40 kg/m2) w grupie wiekowej 50-70 lat. Przed włączeniem uczestnicy zostaną wezwani na badanie, które obejmuje rozmowę o stanie zdrowia, badania krwi, pomiar wzrostu, masy ciała, ciśnienia krwi i EKG. Każdy uczestnik próby przejdzie dwa trzytygodniowe okresy próbne, podczas których musi przestrzegać wzgl. dieta ketogeniczna / dieta standardowa w przypadkowej kolejności z tygodniowym wypłukiwaniem między okresami próbnymi.

W obu okresach badań uczestnicy będą kontaktować się telefonicznie mniej więcej raz w tygodniu w celu zapewnienia przestrzegania diety. Dodatkowo, dwa razy dziennie (7:00 i 19:00) uczestnicy będą mierzyć stężenie ciał ketonowych za pomocą pasków ketonowych na ręcznym glukometrze we własnym domu. Jeśli po tygodniu stosowania diety ketogenicznej uczestnicy zwiększą liczbę ciał ketonowych o <0,3 mM, wycofają się z badania bez dalszej obserwacji.

Pod koniec każdego okresu próbnego uczestnicy zostaną wezwani na dzień próbny obejmujący skany PET i badania metaboliczne. Przez 72 godziny do dni testowych osoby badane będą proszone o unikanie alkoholu i forsownej aktywności fizycznej. Będą mieli monitorowaną aktywność fizyczną za pomocą miernika aktywności, a także ciśnienie krwi / sztywność naczyń za pomocą 24-godzinnego ciśnieniomierza (24 godziny). Ponadto zostaną poproszeni o poszczenie od kl. 21 wieczorem przed wszystkimi dniami próbnymi. Po każdym okresie próbnym uczestnicy zostaną poddani skanowi absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA) i skanowi MR.