Účinky ketogenní diety na srdce a mozek

Pozadí:

Ketogenní dieta se již dlouho používá v léčbě epilepsie rezistentní na léčbu pro nevysvětlený, ale výrazně snižující účinek na počet epileptických případů. V posledních letech se také více zaměřuje na potenciál ketolátek v léčbě kardiovaskulárních onemocnění, avšak vliv trvale zvýšené hladiny cirkulujících ketolátek (ketózy) není dostatečně objasněn. Ketolátky jsou produkovány v játrech s vysokým obsahem mastných kyselin a působí jako důležitý zdroj energie pro mozek a srdce během půstu. Produkce energie metabolismem ketonů je méně náročná na kyslík než metabolismus glukózy i mastných kyselin, a ketonové látky proto mohou být vysoce energeticky účinným substrátem pro srdce. Jedinci rezistentní na inzulín a lidé se srdečním onemocněním mají potíže se spalováním glukózy v srdci kvůli stavu rezistence na inzulín, a proto jsou závislí na jiných zdrojích energie, jako jsou volné mastné kyseliny a ketony. Vzhledem k tomu, že ketony jsou ve srovnání s mastnými kyselinami šetřící kyslík, může ketogenní dieta potenciálně snížit srdeční potřebu kyslíku u pacientů se zúženými koronárními tepnami.

Nedávná studie ukázala, že ketolátky jsou účinně absorbovány srdcem navzdory maximální stimulaci inzulínem a glukózou. Ve studii zdravé subjekty zvýšily hladinu cirkulujících ketolátek na přibližně 4 milimolární (mM) kontinuální infuzí ketonů, což vedlo k 50% snížení spotřeby glukózy v srdci. Vzhledem k tomu, že spotřeba volných mastných kyselin v experimentu byla nezměněna a celková práce srdce byla stejná, bylo tak až 50 % energetické spotřeby srdce pokryto ketolátkami. Kromě toho vysoké hladiny ketolátek vedly k výraznému zvýšení průtoku krve do srdce.

Klasické ketogenní diety obsahují 3-4krát více gramů tuku než celkové množství sacharidů a bílkovin. Hladina ketonové látky je zvýšena na přibližně 7 mM ve srovnání s ~ 0,1 mM u lidí, kteří jedí „běžnou stravu“. Bohužel dieta vyžaduje úplné věnování se dietnímu plánu a může vést k nepříjemným gastrointestinálním vedlejším účinkům, takže při udržování diety v průběhu času existují velké problémy.

Velký zájem je proto o modifikovanou ketogenní dietu, kde se tuk podílí přibližně 65 % na celkovém množství spotřebované energie a cirkulující ketolátky jsou po třech týdnech dietní intervence zvýšeny na přibližně 0,4 mM. Dosud není známo, jak vysoké hladiny ketonů jsou nutné k dosažení klinicky ochranného účinku v životně důležitých orgánech těla, ale očekává se, že hladiny ketonů dosáhnou stejné úrovně jako u pacientů léčených antidiabetiky, sodno-glukózovým kotransportérem (SGLT)-2 inhibitory. Inhibice SGLT-2 v nedávných studiích prokázala působivé kardiovaskulární a renální ochranné účinky u diabetiků 2. typu, což řada výzkumníků a lékařů připisuje účinku na zvýšenou hladinu cirkulujících ketolátek. Bylo také prokázáno, že zvýšená hladina ketolátek zlepšuje kognitivní funkce u pacientů s poruchou kognice nebo mírnou Alzheimerovou chorobou. To lze potenciálně vysvětlit zvýšenou perfuzí v krevních cévách mozku, která se projevuje u ketózy.

Pozitronová emisní tomografie (PET) kombinovaná s počítačovou tomografií (CT) je neinvazivní zobrazovací modalita, která je dobře zavedená v onkologickém stagingu a monitorování léčby. Technika je také vhodná pro sledování osudu metabolitů, protože většinu látek nebo metabolitů lze označit vhodným izotopem PET. PET má dostatečné prostorové a časové rozlišení, aby umožnilo přímou kvantifikaci např. absorpce a oxidace a naše oddělení jej úspěšně používá k hodnocení srdeční účinnosti, spotřeby kyslíku a metabolismu mastných kyselin. Vyšetřovatelé v současné době vyvíjejí a ověřují PET indikátor pro ketolátky nazývaný 11C-Hydroxybutyrát (11C-3-OHB) pro studie na lidech. Po vyvinutí budou vědci schopni detekovat změny v biodistribuci a kinetice ketolátek během ketogenní i standardní západní stravy.

Účel:

Celkovým cílem projektu je zjistit, zda relativně jednoduchá a levná modifikovaná ketogenní dieta může být účinnou nefarmakologickou léčbou diabetu 2. typu a dalších osob ohrožených ischemickou chorobou srdeční. Pomocí neinvazivního zobrazování na PET chtějí vědci prozkoumat, zda se mění metabolismus ketonů a mastných kyselin a zda se během ketózy zvyšuje průtok krve v srdci. Vzorky krve a tkání z kosterního svalstva a tukové tkáně budou zkoumány za účelem posouzení vlivu ketogenní diety na citlivost na inzulín v těchto tkáních a také na složení lipidů v krvi. Kromě toho budou vyšetřovatelé zkoumat, zda zlepšená kognitivní funkce pozorovaná u ketózy je způsobena zvýšenou perfuzí v mozku, kterou lze detekovat kombinací 15O-voda PET s magnetickou rezonancí (MR).

Stávající léčba diabetu 2. typu a ischemické choroby srdeční často zahrnuje významnou farmakologickou intervenci, přičemž účastníci mají často potíže s dodržováním správné léčby. Může to být způsobeno nedodržováním předpisů, ale také možnými interakcemi a nežádoucími účinky, které může farmakologická léčba způsobit, zejména v případě závažných onemocnění.

V rámci projektu chtějí vědci využít nejmodernější PET/CT vyšetření srdce v klinickém kontextu. Vyšetřovatelé proto doufají, že projekt upozorní na možnost, že relativně jednoduchá ketogenní dieta může být účinnou nefarmakologickou léčbou diabetu 2. typu nebo jiných jedinců s rizikem srdečního onemocnění.

Metody:

Studie bude provedena jako randomizovaná, placebem kontrolovaná zkřížená studie u 12 zdravých obézních účastníků (BMI: 28-40 kg/m2) ve věkové skupině 50-70 let. Před zařazením budou účastníci pozváni ke studii, která zahrnuje rozhovor o zdraví, krevní testy, měření výšky, hmotnosti, krevního tlaku a EKG. Každý účastník trialu podstoupí dvě třítýdenní zkušební období, během kterých musí dodržovat resp. ketogenní dieta / standardní dieta v náhodném pořadí s týdenním vyluhováním mezi zkušebními obdobími.

Účastníci budou cca 1x týdně v obou studijních obdobích telefonicky kontaktováni s ohledem na dodržování diety. Kromě toho bude účastníkům dvakrát denně (7:00 a 19:00) měřena koncentrace ketolátek pomocí ketonových proužků na ručním glukometru u nich doma. Pokud účastníci po jednom týdnu ketogenní diety zvýší počet ketolátek o < 0,3 mM, vypadnou ze studie bez dalšího sledování.

Na konci každého zkušebního období budou účastníci studie pozváni na zkušební den PET skenů a metabolických studií. Po dobu 72 hodin až do testovacích dnů budou subjekty požádány, aby se vyhýbaly alkoholu a namáhavé fyzické aktivitě. Jejich fyzická aktivita bude sledována měřičem aktivity a také krevní tlak / cévní ztuhlost pomocí 24hodinového tlakoměru (24 hodin). Kromě toho budou požádáni, aby se postili od kl. 21 večer před všemi zkušebními dny. Po každém zkušebním období budou mít účastníci skenování pomocí rentgenové absorptiometrie s duální energií (DXA) a skenování MR.