Virkningerne af ketogen diæt på hjertet og hjernen

Baggrund:

Den ketogene diæt har længe været brugt i behandlingen af ​​behandlingsresistent epilepsi på grund af en uforklarlig, men markant reducerende effekt på antallet af epileptiske tilfælde. I de senere år er der også kommet et øget fokus på ketonstoffers potentiale i behandlingen af ​​hjertekarsygdomme, dog er effekten af ​​et vedvarende forhøjet niveau af cirkulerende ketonstoffer (ketose) ikke tilstrækkeligt belyst. Ketonlegemer produceres i leveren ved høje niveauer af fedtsyrer, og fungerer som en vigtig energikilde for hjernen og hjertet under faste. Energiproduktion ved ketonstofskifte er mindre iltkrævende end både glukose- og fedtsyremetabolisme, og ketonstoffer kan derfor være et særdeles energieffektivt substrat for hjertet. Insulinresistente personer og mennesker med hjertesygdomme har svært ved at forbrænde glukose i hjertet på grund af den insulinresistente tilstand og er derfor afhængige af andre energikilder såsom frie fedtsyrer og ketoner. Fordi ketoner er iltbesparende sammenlignet med fedtsyrer, kan en ketogen diæt potentielt reducere hjertets behov for ilt hos patienter med forsnævrede kranspulsårer.

En nylig undersøgelse har vist, at ketonlegemer optages effektivt af hjertet på trods af maksimal stimulering med insulin og glukose. I undersøgelsen øgede raske forsøgspersoner niveauet af cirkulerende ketonstoffer til ca. 4 millimolær (mM) med en kontinuerlig ketoninfusion, hvilket resulterede i en 50 % reduktion i hjerteglukoseforbruget. Da forbruget af frie fedtsyrer i forsøget var uændret og hjertets samlede arbejde var det samme, var op mod 50 % af hjertets energiforbrug således dækket af ketonstoffer. Derudover førte de høje niveauer af ketonstoffer til en markant stigning i blodtilførslen til hjertet.

Klassiske ketogene diæter indeholder 3-4 gange så mange gram fedt som den samlede mængde kulhydrat og protein. Ketonstofniveauet er øget til ca. 7 mM sammenlignet med ~ 0,1 mM hos mennesker, der spiser "almindelig kost". Desværre kræver kosten en fuldstændig dedikation til kostplanen og kan føre til ubehagelige mave-tarm-bivirkninger, så der er store udfordringer med at opretholde kosten over tid.

En modificeret ketogen diæt er derfor af stor interesse, hvor fedt bidrager med cirka 65 % af den samlede mængde energi, der forbruges, og de cirkulerende ketonstoffer øges til cirka 0,4 mM efter tre ugers diætintervention. Det vides endnu ikke, hvor høje ketonniveauer der kræves for at opnå en klinisk beskyttende effekt i kroppens vitale organer, men ketonniveauerne forventes at nå samme niveau som patienter behandlet med de antidiabetiske lægemidler, natrium-glucose cotransporter (SGLT)-2 inhibitorer. SGLT-2-hæmning har i nyere undersøgelser vist imponerende kardiovaskulære og renale beskyttende effekter hos type 2-diabetikere, hvilket af en række forskere og klinikere tilskrives effekten på det forhøjede niveau af cirkulerende ketonstoffer. Et øget niveau af ketonstoffer har også vist sig at forbedre kognitiv funktion hos patienter med nedsat kognition eller mild Alzheimers sygdom. Dette kan potentielt forklares med en øget perfusion i hjernens blodkar, som ses ved ketose.

Positron Emission Tomography (PET) kombineret med en computertomografi (CT) scanning er en ikke-invasiv billeddannelsesmodalitet, der er veletableret inden for onkologisk stadieinddeling og behandlingsmonitorering. Teknikken er også velegnet til at spore metabolitters skæbne, da de fleste stoffer eller metabolitter kan mærkes med en passende PET-isotop. PET har tilstrækkelig rumlig og tidsmæssig opløsning til at muliggøre direkte kvantificering af f.eks. absorptions- og oxidationshastigheder, og det er med succes blevet brugt af vores afdeling til at vurdere hjerteeffektivitet, iltforbrug og fedtsyremetabolisme. Efterforskerne er i øjeblikket ved at udvikle og validere et PET-sporstof til ketonstoffer kaldet 11C-Hydroxybutyrat (11C-3-OHB) til humane undersøgelser. Når de er udviklet, vil efterforskerne være i stand til at påvise ændringer i biofordelingen og kinetikken af ​​ketonlegemer under både en ketogen og en standard vestlig kost.

Formål:

Det overordnede formål med projektet er at undersøge, om en relativt enkel og billig modificeret ketogen diæt kan være en effektiv ikke-farmakologisk behandling af type 2-diabetes og andre mennesker med risiko for iskæmisk hjertesygdom. Ved hjælp af non-invasiv billeddiagnostik på PET ønsker efterforskerne at undersøge, om stofskiftet af ketoner og fedtsyrer ændrer sig, samt om blodgennemstrømningen øges i hjertet under ketose. Blod- og vævsprøver fra skeletmuskulatur og fedtvæv vil blive undersøgt for at vurdere effekten af ​​den ketogene diæt på insulinfølsomheden i disse væv samt lipidsammensætningen i blodet. Derudover vil efterforskerne undersøge, om den forbedrede kognitive funktion observeret ved ketose skyldes en øget perfusion i hjernen, som kan påvises ved at kombinere 15O-vand PET med en magnetisk resonans (MR) scanning.

Eksisterende behandling af type 2-diabetes og iskæmisk hjertesygdom involverer ofte betydelige farmakologiske indgreb, hvor deltagerne ofte har svært ved at følge den korrekte behandling. Det kan skyldes manglende overholdelse, men også de mulige interaktioner og bivirkninger, som farmakologisk behandling kan medføre, især ved alvorlig sygdom.

Med projektet ønsker efterforskerne at udnytte state-of-the-science PET/CT hjerteundersøgelser i en klinisk kontekst. Forskerne håber derfor, at projektet belyser muligheden for, at en relativt simpel ketogen diæt kan være en effektiv ikke-farmakologisk behandling af type 2-diabetes eller andre personer med risiko for hjertesygdom.

Metoder:

Studiet vil blive udført som et randomiseret, placebo-kontrolleret crossover-studie med 12 raske overvægtige deltagere (BMI: 28-40 kg/m2) i aldersgruppen 50-70 år. Inden inklusion vil deltagerne blive indkaldt til en undersøgelse, som omfatter en samtale om sundhed, blodprøver, måling af højde, vægt, blodtryk og EKG. Hver forsøgsdeltager vil gennemgå to forsøgsperioder á tre uger, hvor de skal følge hhv. en ketogen diæt / standard diæt i tilfældig rækkefølge med en uges udvaskning mellem forsøgsperioderne.

Deltagerne vil cirka en gang om ugen blive kontaktet telefonisk i begge undersøgelsesperioder med hensyn til at sikre overholdelse af diæten. Derudover vil koncentrationen af ​​ketonstoffer blive målt af deltagerne to gange dagligt (kl. 07.00 og 19.00) med ketonstrimler på en håndholdt glukosemåler i deres eget hjem. Hvis deltagerne stiger med <0,3 mM i ketonstoffer efter en uges ketogen diæt, vil de droppe ud af undersøgelsen uden yderligere opfølgning.

I slutningen af ​​hver forsøgsperiode vil forsøgsdeltagere blive kaldt til en prøvedag med PET-scanninger og metaboliske undersøgelser. I 72 timer op til testdagene vil forsøgspersonerne blive bedt om at undgå alkohol og anstrengende fysisk aktivitet. De vil få overvåget deres fysiske aktivitet med en aktivitetsmåler samt blodtryk/karstivhed med en 24-timers blodtryksmåler (24 timer). Derudover vil de blive bedt om at faste fra kl. 21 om aftenen før alle prøvedage. Efter hver prøveperiode vil deltagerne få en dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DXA) scanning og en MR-scanning.