Det skadelige forløpet av akutt intestinal iskemi (TACTIC)

INNLEDNING OG BEGRUNDELSE Akutt intestinal iskemi er fortsatt en vanlig klinisk nødsituasjon med korttidsdødelighet på opptil 80 % og er ofte sterkt undervurdert. , , Det er en livstruende klinisk tilstand med redusert blodstrøm mot tarmen, noe som resulterer i redusert tilførsel av oksygen og næringsstoffer til tarmvevet. Langvarige perioder med iskemi er assosiert med forstyrrelse av tarmveggen som normalt fungerer som en viktig barriere. , Tarmveggen er sammensatt av forskjellige lag og har en rekke funksjoner, som absorpsjon av næringsstoffer samt beskyttelse mot skadelige patogener og kreftfremkallende stoffer lokalisert i tarmens lumen. Når vevsskade oppstår som følge av iskemi, utvikler den seg fra det indre til det ytre tarmlaget. Denne hendelsen resulterer i frigjøring av et spesifikt sett med strukturelle og funksjonelle proteiner. I løpet av de siste årene har mange sirkulerende biomarkører, som D-dimer, glutation S-transferase (GST), D-laktat og citrullin blitt beskrevet som potensielle biomarkører for intestinal iskemi, , .

Forekomsten av akutt intestinal iskemi øker eksponentielt med alderen, med lik forekomst mellom menn og kvinner. Følgelig er det forventet at det vil være en sterk økning i forekomsten av akutt tarmiskemi på grunn av befolkningens aldring. Når det er en høy indeks for mistanke om akutt intestinal iskemi, bør legen handle raskt. Tidlig entydig diagnose av iskemisk tarm er avgjørende for å forhindre videre progresjon fra reversibel til irreversibel tarmskade, og heretter redusere sykelighet og dødelighet.

Til tross for fremskritt innen medisinsk diagnose og behandling de siste tiårene, har intestinal iskemi fortsatt en dårlig prognose.1 Forsinket diagnose er en av de viktigste årsakene til den høye dødeligheten. Forsinket erkjennelse av denne tilstanden resulterer i utvikling av irreversibel intestinal nekrose- og peritonitt, som er nært korrelert med den høye dødeligheten hos disse pasientene. Det er ulike årsaker til intestinal iskemi, som generelt er delt inn i to kategorier: årsaker til vaskulær opprinnelse (mesenterisk emboli/trombose, eller ikke-okklusiv mesenterisk iskemi) og ikke-vaskulære årsaker (som kvelet tarmobstruksjon). Interessant nok er det stor variasjon av klinisk presentasjon og funksjoner mellom de ulike årsakene til akutt intestinal iskemi. Den kliniske presentasjonen er for det meste preget av uspesifikke tegn og symptomer, for eksempel magesmerter, vekttap, forhøyet antall blodceller og metabolsk acidose.1-3, For eksempel er arterielle emboli assosiert med kvalme og oppkast, mens trombotisk mesenterisk arteriell okklusjon er oftere assosiert med smerte som forsterkes etter matinntak.

For tiden brukes høyteknologisk diagnostisk utstyr som datatomografi (CT) for diagnose. Imidlertid er identifisering av akutt intestinal iskemi ved CT fortsatt vanskelig, fordi de fleste av de karakteristiske egenskapene som okklusjon av mesenteriske kar, fortykning av tarmveggen og intestinal pneumatose lett kan overses. , , Disse funksjonene er også svært variable og uspesifikke, dvs. de overlapper med radiologiske opptredener av andre akutte abdominale komplikasjoner. Det er fortsatt en utfordring, selv for erfarne klinikere, å identifisere pasienter som er i faresonen for akutt intestinal iskemi blant pasienter med andre tilstander. Derfor er rask og nøyaktig diagnose avgjørende for å forbedre de kliniske resultatene til pasienter med akutt intestinal iskemi.

De siste årene har en rekke studier beskrevet nye potensielle biomarkører, som intestinal fettsyrebindende protein (I-FABP), for identifisering av akutt intestinal iskemi. Tidligere har det blitt vist i vårt laboratorium at I-FABP-plasmanivåer øker hos pasienter som lider av intestinal iskemi. I-FABP er et lite (14-15 kDa) intracellulært og vannløselig protein som er spesifikt uttrykt av modne epitelceller i tarmslimhinnen. I-FABP har en høy overflod i tynntarmen og utgjør omtrent 2 % av det cytosoliske proteinet som uttrykkes. Ved en reduksjon av tarmperfusjon og påfølgende tap av enterocyttcellemembranintegritet, observeres en rask frigjøring av I-FABP i sirkulasjonen. I en tidligere studie kunne vi avsløre en sammenheng mellom frigjøring av I-FABP og alvorlighetsgraden av intestinal iskemi slimhinneskade, der I-FABP-nivåer i sirkulasjonen var omvendt korrelert med den gjenværende villuslengden. Det eksklusive uttrykket av I-FABP i tarmen gjør det potensielt til en viktig markør for tidlig påvisning av tarmskade som følge av iskemi.

En annen biomarkør for intestinal iskemi er cytoskjelettproteinet Villin-1 (VIL-1). VIL-1 er et stort (95 kDa) protein som er lokalisert i cytoplasma og luminale membraner hvor det er beskrevet å spille en rolle i aktinregulering. , Det ble vist i rotte- og menneskemodeller av iskemi at VIL-1 frigjøres i sirkulasjonen og kan måles i plasma (Ceulemans et al. sendt inn, 2018). I motsetning til I-FABP, forble VIL-1 påviselig i lengre perioder etter begynnelsen av iskemisk skade hos rotter på grunn av lengre halveringstid. Plasmaproteinnivåer av VIL-1 korrelerte sterkt med histopatologisk skade skåret i henhold til Park-Chiu. , forsvinner I-FABP etter 30 minutter med reperfusjon, mens serologiske VIL-1-nivåer vedvarer relativt høye inntil 120 minutter etter start av reperfusjon. Disse dataene indikerer således at både I-FABP og VIL-1 kan gi ny informasjon om varigheten av de iskemiske hendelsene hos mennesker.

Iskemi kan forårsake betydelig skade på slimhinnen i løpet av kort tid. Femten minutter med iskemi resulterer i dannelsen av sub-epitelrom (a.k.a. 'blebs'), mens iskemiske perioder som varer lenger enn 45 minutter kan føre til irreversibel slimhinneskade.23, , Vedvarende perioder med iskemi resulterer i skade på muskellagene også kjent som transmural iskemi. Transmural iskemi kan utvikle seg til perforering av tarmveggen, sepsis og til slutt død.2, Plasma I-FABP og VIL-1 er svært sensitive biomarkører for identifisering av tidlig tarmslimhinneskade. Å legge til en glattmuskelmarkør, slik som Smooth Muscle 22 (SM22) til panelet av biomarkører, kan hjelpe til med å evaluere alvorlighetsgraden av den transmurale iskemiske vevsskaden. SM22 er et lite (22 kDa), vannløselig protein som er rikelig uttrykt i glatte muskelceller i tarmen. , En eksperimentell rottemodell avslørte at SM22 raskt frigjøres i plasma ved iskemisk skade, og forblir påviselig opptil 6 timer etter induksjon av iskemi. Histologi avslørte fullstendig desintegrasjon av villi etter 4 timer med iskemi. Videre indikerte immunhistokjemisk farging for SM22 nekrose av det langsgående muskellaget i tarmveggen etter 4 timer med iskemi, noe som viser at det er en overgang fra slimhinneskade til transmural skade i denne tidsperioden. Hos pasienter med påvist transmuralt infarkt var plasmanivåene av SM22 signifikant høyere sammenlignet med pasienter med kun slimhinne iskemisk skade eller friske kontroller.33 I tillegg ble det vist at SM22 plasmanivåer var signifikant høyere hos pasienter som led av iskemi sammenlignet med pasienter som hadde andre akutte abdominale plager. Disse dataene indikerer at SM22 absolutt er en relevant biomarkør for å evaluere alvorlighetsgraden av akutt intestinal iskemi.

Den siste delen av denne studien fokuserer på analyse av flyktige organiske forbindelser (VOC) i utåndet luft fra pasienter som mistenkes for akutt intestinal iskemi. De mange hundre VOC i utåndingsluften kan gi verdifull informasjon om flere prosesser, som metabolisme og lipidperoksidasjon. Analysen av VOC i utåndet luft er en ikke-invasiv teknikk som kan brukes til å skille mellom ulike kliniske tilstander. Vår prosjektgruppe har allerede demonstrert evnen til VOC-profilering for å diskriminere pasienter med tarm- og leversykdommer som inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og ikke-alkoholisk steatohepatitt fra friske forsøkspersoner. , , Videre avslørte kjemisk identifikasjon av VOC fra pasienter med Crohns sykdom at VOC er involvert i inflammatorisk, oksidativt stress, tarmbarriere og lekkende tarmprosesser (Smolinska A, et al. under forberedelse). Ettersom de patofysiologiske prosessene ved IBD og intestinal iskemi deler felles mekanismer, forventes det at VOC-analyse vil hjelpe til med diagnostisering av intestinal iskemi på en ikke-invasiv måte. I en pilotstudie viste vi at systemiske inflammatoriske responser utløst av sirkulerende endotoksin hos frivillige mennesker kunne detekteres nøyaktig ved hjelp av VOC (Figur 2, Lubbers et al. under forberedelse). Ettersom VOC-analyser kan oppdage endringer i metabolske og inflammatoriske prosesser med høy sensitivitet og spesifisitet, muliggjør denne lovende teknikken tidlig påvisning av de patofysiologiske prosessene som forekommer i intestinal iskemi. Til sammen støtter disse funnene hypotesen om at VOC-profiler forbedrer diagnosen tarmiskemi.