Argininmetabolisme ved pediatrisk type 2-diabetes

Parallelt med fedmeepidemien hos barn, er type 2 diabetes (T2D) hos barn i ferd med å bli et betydelig folkehelseproblem. Forekomsten av pediatrisk T2D økte med 50 % i løpet av det siste tiåret, og nyere data viser at T2D står for én av fire nydiagnostiserte diabetestilfeller hos barn. Barn med T2D har et aggressivt sykdomsforløp og en rask nedgang i β-cellefunksjon, og mange har også flere risikofaktorer for hjerte- og karsykdom i tidlig alder. Sykdommen er preget av insulinresistens og nedsatt insulinsekresjon, men den molekylære grunnen til T2D er ennå ikke fullt ut belyst. Denne studien tar sikte på å avdekke rollen til argininmetabolisme i patogenesen av pediatrisk T2D og effekten av eksogen argininadministrasjon på β-cellefunksjon hos barn med T2D.

Arginin er et kjent stimulerende middel for insulinsekresjon i bukspyttkjertelens β-celler. Nitrogenoksid (NO) syntetiseres fra arginin av NO-syntase, og arginin stimulerer insulinsekresjon i både NO-medierte og NO-uavhengige mekanismer ved å stimulere guanylatcyklase, membrandepolarisering og metabolske biprodukter. Effekten av arginin i bukspyttkjertelens β-celler er avhengig av cellenes tilgjengelige argininkonsentrasjon. Kinetiske teknikker ved bruk av isotopsporerinfusjoner og målrettet metabolomikk gir en unik mulighet til å bestemme "intracellulær" arginintilgjengelighet og dets relative bidrag fra forskjellige veier til dette bassenget. Slike studier hos voksne med T2D har vist at arginin og NO spiller roller i patogenesen av T2D ved å påvirke insulinsekresjon og insulinfølsomhet. I de foreløpige dataene om barn med T2D fant etterforskerne at barn med T2D hadde lavere fastende arginin-, citrullin- (arginin-forløper) og glutamin (citrullin-forløper). I dette forslaget vil etterforskerne søke kinetisk validering av disse hypotese-genererende observasjonene for å undersøke rollen til argininmetabolisme i pediatrisk T2D. Vår sentrale hypotese er at barn med T2D har utilstrekkelig arginintilgjengelighet (Mål 1), noe som fører til suboptimal β-cellefunksjon, som kan gjenopprettes ved eksogen argininadministrasjon (Mål 2). Hvis hypotesene våre er bevist, vil arginintilskudd spille en klinisk viktig rolle i å forbedre diabetesresultatene i denne populasjonen som et trygt, rimelig og lett tilgjengelig næringsstoff.