Argininstoffwechsel bei pädiatrischem Typ-2-Diabetes

Parallel zur Epidemie der Fettleibigkeit bei Kindern wird Typ-2-Diabetes (T2D) bei Kindern zu einem bedeutenden Problem für die öffentliche Gesundheit. Die Inzidenz von pädiatrischer T2D ist in den letzten zehn Jahren um 50 % gestiegen, und aktuelle Daten zeigen, dass T2D für einen von vier neu diagnostizierten Diabetesfällen bei Kindern verantwortlich ist. Kinder mit T2D haben einen aggressiven Krankheitsverlauf und einen schnellen Rückgang der β-Zellfunktion, und viele haben auch in einem frühen Alter mehrere Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen. Die Krankheit ist durch Insulinresistenz und beeinträchtigte Insulinsekretion gekennzeichnet, aber die molekularen Grundlagen von T2D sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Diese Studie zielt darauf ab, die Rolle des Argininstoffwechsels bei der Pathogenese von pädiatrischem T2D und die Wirkung einer exogenen Argininverabreichung auf die β-Zellfunktion bei Kindern mit T2D aufzudecken.

Arginin ist ein bekanntes Stimulans der Insulinsekretion in β-Zellen der Bauchspeicheldrüse. Stickoxid (NO) wird aus Arginin durch NO-Synthase synthetisiert, und Arginin stimuliert die Insulinsekretion sowohl in NO-vermittelten als auch in NO-unabhängigen Mechanismen durch Stimulierung von Guanylatcyclase, Membrandepolarisation und metabolischen Nebenprodukten. Die Wirkung von Arginin in pankreatischen β-Zellen hängt von der verfügbaren Argininkonzentration der Zellen ab. Kinetische Techniken unter Verwendung von Isotopen-Tracer-Infusionen und gezielter Metabolomik bieten eine einzigartige Gelegenheit, die "intrazelluläre" Verfügbarkeit von Arginin und seinen relativen Beitrag verschiedener Wege zu diesem Pool zu bestimmen. Solche Studien bei Erwachsenen mit T2D haben gezeigt, dass Arginin und NO eine Rolle bei der Pathogenese von T2D spielen, indem sie die Insulinsekretion und die Insulinsensitivität beeinflussen. In den vorläufigen Daten zu Kindern mit T2D stellten die Forscher fest, dass Kinder mit T2D im Nüchternzustand niedrigere Arginin-, Citrullin- (Arginin-Vorläufer) und Glutamin- (Citrullin-Vorläufer) Spiegel aufwiesen. In diesem Vorschlag werden die Forscher eine kinetische Validierung dieser hypothesengenerierenden Beobachtungen anstreben, um die Rolle des Argininstoffwechsels bei pädiatrischer T2D zu untersuchen. Unsere zentrale Hypothese ist, dass Kinder mit T2D eine unzureichende Argininverfügbarkeit haben (Ziel 1), was zu einer suboptimalen β-Zellfunktion führt, die durch exogene Arginingabe wiederhergestellt werden kann (Ziel 2). Wenn unsere Hypothesen bewiesen sind, wird die Arginin-Supplementierung als sicherer, kostengünstiger und leicht verfügbarer Nährstoff eine klinisch entscheidende Rolle bei der Verbesserung der Diabetes-Ergebnisse in dieser Population spielen.