Argininmetabolism vid pediatrisk typ 2-diabetes

Parallellt med fetmaepidemin hos barn börjar typ 2-diabetes (T2D) hos barn att bli ett betydande folkhälsoproblem. Förekomsten av pediatrisk T2D ökade med 50 % under det senaste decenniet, och nyare data visar att T2D står för en av fyra nydiagnostiserade diabetesfall hos barn. Barn med T2D har ett aggressivt sjukdomsförlopp och en snabb nedgång i β-cellsfunktion, och många har även flera riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom i tidig ålder. Sjukdomen kännetecknas av insulinresistens och försämrad insulinsekretion, men de molekylära grunderna för T2D är ännu inte helt klarlagda. Denna studie syftar till att avslöja rollen av argininmetabolism i patogenesen av pediatrisk T2D och effekten av exogen argininadministration på β-cellsfunktion hos barn med T2D.

Arginin är ett känt stimulerande medel för insulinutsöndring i pankreatiska β-celler. Kväveoxid (NO) syntetiseras från arginin av NO-syntas, och arginin stimulerar insulinutsöndring i både NO-medierade och NO-oberoende mekanismer genom att stimulera guanylatcyklas, membrandepolarisering och metaboliska biprodukter. Effekterna av arginin i pankreatiska β-celler är beroende av cellernas tillgängliga argininkoncentration. Kinetiska tekniker som använder isotopspårinfusioner och målinriktad metabolomik ger en unik möjlighet att bestämma "intracellulär" arginintillgänglighet och dess relativa bidrag från olika vägar till denna pool. Sådana studier på vuxna med T2D har visat att arginin och NO spelar roller i patogenesen av T2D genom att påverka insulinutsöndringen och insulinkänsligheten. I de preliminära uppgifterna om barn med T2D fann forskarna att barn med T2D hade lägre fastenivåer av arginin, citrullin (argininprekursor) och glutamin (citrullinprekursor). I detta förslag kommer utredarna att söka kinetisk validering av dessa hypotesgenererande observationer för att undersöka rollen av argininmetabolism i pediatrisk T2D. Vår centrala hypotes är att barn med T2D har otillräcklig arginintillgänglighet (Mål 1), vilket leder till suboptimal β-cellsfunktion, som kan återställas genom exogen argininadministration (Mål 2). Om våra hypoteser bevisas kommer arginintillskott att spela en kliniskt avgörande roll för att förbättra diabetesresultaten i denna population som ett säkert, billigt och lättillgängligt näringsämne.