Argininemetabolisme bij pediatrische diabetes type 2

Parallel aan de obesitas-epidemie bij kinderen, wordt diabetes type 2 (T2D) bij kinderen een belangrijk probleem voor de volksgezondheid. De incidentie van pediatrische T2D is de afgelopen tien jaar met 50% toegenomen, en recente gegevens tonen aan dat T2D verantwoordelijk is voor een op de vier nieuw gediagnosticeerde diabetesgevallen bij kinderen. Kinderen met T2D hebben een agressief ziekteverloop en een snelle achteruitgang van de β-celfunctie, en velen hebben op jonge leeftijd ook meerdere risicofactoren voor hart- en vaatziekten. De ziekte wordt gekenmerkt door insulineresistentie en verminderde insulinesecretie, maar de moleculaire onderbouwing van T2D is nog niet volledig opgehelderd. Deze studie heeft tot doel de rol van het metabolisme van arginine in de pathogenese van pediatrische T2D en het effect van exogene toediening van arginine op de β-celfunctie bij kinderen met T2D bloot te leggen.

Arginine is een bekend stimulerend middel voor de insulinesecretie in β-cellen van de pancreas. Stikstofmonoxide (NO) wordt gesynthetiseerd uit arginine door NO-synthase, en arginine stimuleert de insulinesecretie in zowel NO-gemedieerde als NO-onafhankelijke mechanismen door guanylaatcyclase, membraandepolarisatie en metabole bijproducten te stimuleren. De effecten van arginine in β-cellen van de pancreas zijn afhankelijk van de beschikbare arginineconcentratie in de cellen. Kinetische technieken die gebruik maken van isotoop tracer-infusies en gerichte metabolomics bieden een unieke kans om de "intracellulaire" argininebeschikbaarheid en de relatieve bijdrage van verschillende routes aan deze pool te bepalen. Dergelijke onderzoeken bij volwassenen met T2D hebben aangetoond dat arginine en NO een rol spelen in de pathogenese van T2D door de insulinesecretie en insulinegevoeligheid te beïnvloeden. In de voorlopige gegevens over kinderen met T2D ontdekten de onderzoekers dat kinderen met T2D lagere nuchtere niveaus van arginine, citrulline (voorloper van arginine) en glutamine (voorloper van citrulline) hadden. In dit voorstel zullen de onderzoekers kinetische validatie zoeken van deze hypothesegenererende waarnemingen om de rol van het argininemetabolisme bij pediatrische T2D te onderzoeken. Onze centrale hypothese is dat kinderen met T2D onvoldoende argininebeschikbaarheid hebben (doel 1), wat leidt tot suboptimale β-celfunctie, die kan worden hersteld door exogene argininetoediening (doel 2). Als onze hypotheses worden bewezen, zal suppletie met arginine een klinisch cruciale rol spelen bij het verbeteren van diabetesresultaten in deze populatie als een veilige, goedkope en direct beschikbare voedingsstof.