Argininmetabolisme ved pædiatrisk type 2-diabetes

Sideløbende med fedmeepidemien hos børn er type 2-diabetes (T2D) hos børn ved at blive et betydeligt folkesundhedsproblem. Forekomsten af ​​pædiatrisk T2D steg med 50 % i løbet af det sidste årti, og nyere data viser, at T2D tegner sig for hver fjerde nydiagnosticerede diabetestilfælde hos børn. Børn med T2D har et aggressivt sygdomsforløb og et hurtigt fald i β-cellefunktion, og mange har også flere risikofaktorer for hjertekarsygdomme i en tidlig alder. Sygdommen er kendetegnet ved insulinresistens og nedsat insulinsekretion, men de molekylære grundlag for T2D er endnu ikke fuldt belyst. Denne undersøgelse har til formål at afdække argininmetabolismens rolle i patogenesen af ​​pædiatrisk T2D og effekten af ​​eksogen argininadministration på β-cellefunktion hos børn med T2D.

Arginin er et kendt stimulerende middel til insulinsekretion i pancreas-β-celler. Nitrogenoxid (NO) syntetiseres fra arginin af NO-syntase, og arginin stimulerer insulinsekretion i både NO-medierede og NO-uafhængige mekanismer ved at stimulere guanylatcyclase, membrandepolarisering og metaboliske biprodukter. Virkningerne af arginin i pancreas-β-celler afhænger af cellernes tilgængelige argininkoncentration. Kinetiske teknikker ved hjælp af isotopsporingsinfusioner og målrettet metabolomik giver en unik mulighed for at bestemme "intracellulær" arginintilgængelighed og dets relative bidrag fra forskellige veje til denne pulje. Sådanne undersøgelser hos voksne med T2D har vist, at arginin og NO spiller en rolle i patogenesen af ​​T2D ved at påvirke insulinsekretion og insulinfølsomhed. I de foreløbige data om børn med T2D fandt efterforskerne, at børn med T2D havde lavere niveauer af fastende arginin, citrullin (argininprækursor) og glutamin (citrullinprækursor). I dette forslag vil efterforskerne søge kinetisk validering af disse hypotese-genererende observationer for at undersøge argininmetabolismens rolle i pædiatrisk T2D. Vores centrale hypotese er, at børn med T2D har utilstrækkelig arginintilgængelighed (Mål 1), hvilket fører til suboptimal β-cellefunktion, som kan genoprettes ved eksogen argininadministration (Mål 2). Hvis vores hypoteser er bevist, vil arginintilskud spille en klinisk vital rolle i at forbedre diabetesresultater i denne befolkning som et sikkert, billigt og let tilgængeligt næringsstof.