Multidimensjonal prediktiv modellering for å forstå mekanismer for treningsrespons heterogenitet hos eldre voksne (M3AX)

Aldringsrelatert funksjonsnedgang antas å være forårsaket av kjennetegnende biologiske prosesser1 som til slutt manifesterer seg i fysiske, mentale og metabolske svekkelser - som kompromitterer helse og livskvalitet (QoL). Trening er en multipotent behandling som lover å dempe de fleste aldringskjennetegn, men det er betydelig variasjon i individuell treningsrespons. Denne interindividuelle responsheterogeniteten (IRH) ble først identifisert og omfattende avhørt av Bouchard og kolleger i sammenheng med utholdenhetstrening (ET). Deretter har etterforskerne demonstrert motstandstrening (RT) IRH og har studert potensielle IRH-mekanismer. Etterforskerne ledet deretter flere studier på eldre voksne som undersøkte dosetitrering, adjuvant ernæring eller medisinering i forsøk på å senke dårlige responsrater. Mange kunnskapshull gjenstår som oppsummert i National Institutes of Aging (NIA) workshop om IRH-såing av denne Requests for Applications (RFA). Etterforskerne har satt sammen et tverrfaglig team for å adressere RFAs sentrale mål, "å bedre forstå faktorer som ligger til grunn for responsvariabilitet til treningstrening hos eldre voksne." Selv om retningslinjer for helse og menneskelige tjenester (HHS) spesifiserer kombinert ET og RT for å maksimere helsefordelene hos aldrende voksne, har storskala treningsforsøk som studerer IRH (dvs. HERITAGE, MoTrPAC) begrenset deltakerne til en enkelt treningsmodus. For dette prosjektet foreslår etterforskerne den innovative, men logiske, strategien for å bruke kombinert ET og RT. Lav kardiorespiratorisk kondisjon (CRF, VO2max) og lav funksjonell muskelkvalitet (fMQ; styrke/muskelmasse) er multisystem-manifestasjoner på forringelsen av de cellulære kjennetegnene på aldring. Viktigere er at både CRF og fMQ kan endres med ET og RT. Derfor er etterforskernes designpremiss at kombinert ET+RT er en utmerket strategi for å belyse faktorer som ligger til grunn for IRH, ettersom den bygger en vei mot å forstå og dempe IRH i aldring med direkte oversettbarhet til beste bevis for folkehelseanbefalinger.

Det er ennå ikke bestemt hvordan kjennetegnene ved aldring samhandler for å påvirke treningsrespons. For eksempel er muskelmitokondriell energi og proteostase uløselig knyttet sammen, og dårlig responderstatus kan være forårsaket av mangel på energiske ressurser for å opprettholde proteostase gjennom et treningsprogram. På samme måte forstyrrer aldring døgnklokker, noe som fører til betennelse og forstyrret cellesignalering, som også kan bidra til IRH.

Mens kilder til IRH er en konstellasjon av modifiserbare og ikke-modifiserbare faktorer, vil etterforskerne teste hypotesen om at faktorer som er sentrale for aldring selv - aldringskjennetegn som proteostase, mitokondriell energi og betennelse, samt systemisk og muskelspesifikk døgnklokke funksjon og utgang - er hovedbidragsytere til det flerdimensjonale kretsløpet som avgjør om et individ oppnår den minste klinisk viktige forskjellen (MCID) i CRF og/eller fMQ med treningstrening. Etterforskerne vil også teste hypotesen om at endret treningsdosering kombinert med livsstilsanbefalinger vil fremme oppnåelse av MCID blant eldre voksne som ikke reagerer i utgangspunktet. Med CRF og fMQ som primære kliniske utfall, vil etterforskerne bruke en 2-fase Sequential Multiple Assignment Randomized Trial (SMART) av kombinert ET+RT med klinisk fenotyping og blod/muskel molekylære og cellulære analyser.