Modelli predittivi multidimensionali per comprendere i meccanismi di eterogeneità della risposta all'esercizio negli anziani (M3AX)

Si ritiene che il declino funzionale legato all’invecchiamento sia causato da processi biologici caratteristici1 che alla fine si manifestano in menomazioni fisiche, mentali e metaboliche, compromettendo la salute e la qualità della vita (QoL). L’esercizio fisico è un trattamento multipotente che promette di mitigare la maggior parte dei segni distintivi dell’invecchiamento, ma esiste una sostanziale variabilità nella risposta individuale all’esercizio. Questa eterogeneità della risposta interindividuale (IRH) è stata identificata per la prima volta e ampiamente interrogata da Bouchard e colleghi nel contesto dell'allenamento di resistenza (ET). Successivamente, i ricercatori hanno dimostrato l'IRH dell'allenamento di resistenza (RT) e hanno studiato i potenziali meccanismi dell'IRH. I ricercatori hanno poi condotto numerosi studi sugli anziani esaminando la titolazione della dose, la nutrizione adiuvante o i farmaci nel tentativo di ridurre i tassi di risposta scarsi. Rimangono molte lacune nella conoscenza, come riassunto nel workshop del National Institutes of Aging (NIA) sull'IRH che ha seminato queste richieste di applicazioni (RFA). I ricercatori hanno riunito un team interdisciplinare per affrontare l'obiettivo centrale della RFA, "comprendere meglio i fattori alla base della variabilità della risposta all'allenamento fisico negli anziani". Sebbene le linee guida Health and Human Services (HHS) specifichino ET e RT combinati per massimizzare i benefici per la salute negli adulti che invecchiano, studi di esercizio su larga scala che studiano l’IRH (ad esempio HERITAGE, MoTrPAC) hanno limitato i partecipanti a una singola modalità di esercizio. Per questo progetto, i ricercatori propongono la strategia innovativa, ma logica, di utilizzare ET e RT combinati. Una bassa forma cardiorespiratoria (CRF, VO2max) e una bassa qualità muscolare funzionale (fMQ; forza/massa muscolare) sono manifestazioni multisistemiche del deterioramento dei segni cellulari dell'invecchiamento. È importante sottolineare che sia CRF che fMQ sono modificabili con ET e RT. Pertanto, la premessa progettuale dei ricercatori è che la combinazione ET+RT è un'eccellente strategia per chiarire i fattori alla base dell'IRH, poiché apre un percorso verso la comprensione e la mitigazione dell'IRH nell'invecchiamento con traducibilità diretta alle migliori raccomandazioni sulla salute pubblica.

Deve ancora essere determinato il modo in cui i segni distintivi dell’invecchiamento interagiscono per influenzare la reattività all’esercizio. Ad esempio, l’energia mitocondriale muscolare e la proteostasi sono inestricabilmente legate e uno stato di scarsa risposta può essere causato dalla mancanza di risorse energetiche per mantenere la proteostasi durante un programma di esercizi. Allo stesso modo, l’invecchiamento altera gli orologi circadiani, portando a infiammazione e interruzione della segnalazione cellulare, che possono anche contribuire all’IRH.

Sebbene le fonti di IRH siano una costellazione di fattori modificabili e non modificabili, i ricercatori testeranno l'ipotesi che i fattori centrali dell'invecchiamento stesso - i segni distintivi dell'invecchiamento come la proteostasi, l'energia mitocondriale e l'infiammazione, nonché l'orologio circadiano sistemico e specifico del muscolo funzione e risultato - contribuiscono principalmente al circuito multidimensionale che determina se un individuo raggiunge la differenza minima clinicamente importante (MCID) nella CRF e/o nel fMQ con l'allenamento fisico. I ricercatori testeranno anche l'ipotesi che il dosaggio modificato dell'esercizio fisico abbinato alle raccomandazioni sullo stile di vita promuoverà il raggiungimento di MCID tra gli anziani che inizialmente non rispondono. Con CRF e fMQ come risultati clinici primari, i ricercatori utilizzeranno uno studio SMART (Sequential Multiple Assignment Randomized Trial) in due fasi di ET + RT combinato con fenotipizzazione clinica e analisi molecolari e cellulari del sangue/muscolo.