Hvorfor føler personer med cerebral parese ofte utmattet?

1.1. Cerebral parese: Epidemiologi og symptomatologi

Cerebral parese (CP) er en nevroutviklingsforstyrrelse med en prevalens på 0,2-0,5% (Oskoui et al., 2013; McGuire et al., 2019; McIntyre et al., 2022). I de fleste tilfeller er tilstanden tydelig fra tidlig liv og påvirker motorisk aktivitet. Tre fenotyper av CP gjenkjennes i henhold til motorisk funksjonshemming:

Spastisk CP, dyskinetisk CP og atactic CP (Bekteshi et al., 2023). Disse variantene anses å oppstå fra patologi som påvirker kortikofugale kanaler, henholdsvis basale ganglier og lillehjernen.

CP er klassifisert i 5 kategorier, avhengig av alvorlighetsgraden av motorisk dysfunksjon (Piscitelli et al., 2021). GMFCS -nivå I betyr at pasienten kan bevege seg, gå trapper og løpe og hoppe uten noen form for hjelp. GMFCS nivå II betyr at pasienten beveger seg med litt vanskeligheter, ikke kan løpe eller hoppe, og trenger å holde en skinne når du går trapper. GMFCS-nivå III betyr at pasienten trenger et håndholdt hjelpemiddel (pinne, krykker) og trenger rullestol for lengre avstander GMFCS-nivå IV betyr at pasienten har begrenset evne til å bevege seg autonomt og bruker rullestol. GMFCS -nivå V betyr at pasienten vanligvis bruker rullestol. CP har, i de fleste tilfeller der en årsak kan identifiseres, en genetisk bakgrunn, ofte en de novo-mutasjon, mens en perinatal tilstand (fødsel asfyksi, nyfødt hjerneinfeksjon) er en mindre årsak til CP (Gonzalez-Mantilla et al., 2023; Janzing et al., 2024).

1.2 Komorbiditeter i CP: Fretthet, smerte, intellektuell funksjonshemming og epilepsiutmattelse er vanlig blant CP -pasienter, noe som påvirker omtrent 40% (Jacobson et al., 2020). Tretthet i CP tolkes ofte som muskeltretthet relatert til motorisk svekkelse av CP (Brunton og Rice, 2012; Puce et al., 2021). Det er en økende forståelse av at mental tretthet er et viktig aspekt ved CP (Puce et al., 2021); En fersk gjennomgang fant imidlertid ikke noe gyldig instrument for måling av mental utmattelse i CP (Dutia et al., 2024), og pekte på en viktig hindring i utmattelsesforskning i CP.

Smerter påvirker omtrent 50% av CP -pasienter (van der slot et al., 2021; Jacobson et al., 2020). Smerter kan stamme fra muskel- og skjelettsystemet relatert til kontinuerlig belastning på muskler, leddbånd og skjelett forårsaket av spastisiteten og av de ikke-ergonomiske holdninger som pasienten blir tvunget til å anta under gåing, i rullestol eller i sengen. Skoliose, hofteforskyvning og ubehag i magen gir dette bildet. Muskelspasmer, for eksempel i føttens kalver eller såler, er smertefulle, (vanligvis) forbigående, muskelkontraksjoner er også vanlig i CP (Vinkel et al., 2022). Det er en sterk sammenheng mellom smerte og tretthet (Fishbain et al., 2003), som kan være av spesiell betydning i denne studien.

Intellektuell funksjonshemming påvirker omtrent 45% av CP -pasienter (Reid et al., 2018). Hos noen pasienter hemmer den intellektuelle funksjonshemmingen evnen til å kommunisere pasientens behov for hjelp til å lindre plagene sine, inkludert smerter (Kildal et al., 2021).

Epilepsi påvirker omtrent 30% av CP -pasienter (Cooper et al., 2023). Ettersom epilepsi er assosiert med utmattelse (Kwon et al., 2017), kan det bidra til det generelle utmattelsesbildet i denne studien.

1.3 Fretthet i CP, et dominerende symptom som blir behandlet som et motorisk problem. Tretthet, sammen med smerte, motorisk begrensning, epilepsi og intellektuell funksjonshemming, utgjør en viktig barriere for deltakelse i arbeid og sosialt liv. Etter vår erfaring er tretthet hovedårsaken til at mange CP -pasienter ikke kan takle et arbeidsmiljø, fordi den konstante følelsen av å være utmattet utelukker noen meningsfull deltakelse. CP blir i stor grad behandlet som en tilstand som begrenser motorisk aktivitet. Dette gjelder den daglige eller ukentlige fysioterapi så vel som for medisinsk behandling, for eksempel anti-spastisk behandling (botulinumtoksininjeksjoner i spastiske muskler og baclofenbehandling) og korrigerende ortopedisk kirurgi. Selv om denne behandlingen også til en viss grad kan lindre tretthet, er det vår erfaring at CP -pasienter fortsetter å oppleve tretthet til tross for omfattende behandling av motoriske symptomer.

1.4. Et nevrobiologisk syn på utmattelse: Tretthetsopplevelsen er et hjernefenomen Et vanlig syn er at utmattelsen stammer fra motoriske vanskeligheter, smerter og spasmer. Imidlertid vil et nevrobiologisk syn på tretthet være at tretthet er en opplevelse som krever en nevral representasjon i hjernen i form av et "utmattethetsnett". Dette synet gir litt støtte fra det faktum at så mange sykdommer, akutt og kronisk, medfører utmattelse, noe som fører til konseptet at mange sykdommer og tilstander kan utløse dette antatte "utmattelsesnettverket".

Tidligere arbeid i friske frivillige har vist at utmattelsesutvikling er assosiert med endringer i hjerneaktivitet, spesielt i frontal -lobene, som det kan sees med elektroencefalografi (EEG), uavhengig av den underliggende årsaken til utmattelsen (Craig et al., 2012; Perrier et al., 2016; Tran et al., 203; Arnau et al. Moghadam og Maleki, 2023). Det vanlige funnet er at båndkraften til alfa (8-12 Hz), theta (4-7 Hz) og delta (1-3 Hz) frekvenser øker. En økning i båndkraften gjenspeiler økt synkron avfyring av neokortiske nevroner, noe som kan gjenspeile redusert frontal aktivitet og kontroll over andre hjerneområder. Lignende funn har blitt sett hos utmattethetspasienter med multippel sklerose, kreft og fibromyalgi (Fallon et al., 2018; Keune et al., 2019; Park et al., 2019).

I noen studier har tretthet vært assosiert med en reduksjon i prefrontal cerebral glukosemetabolisme, som det kan sees med 2- 18F-2-deoksy-glukose positron emission tomography (FDG-PET). Dette anvendte pasienter med multippel sklerose (Roelcke et al., 1997) og viral hepatitt (Heeren et al., 2011).

Disse EEG- og FDG-PET-baserte studiene antyder en viktig cerebral komponent i genereringen av følelsen av å være utmattet eller trøtt.

2. Behov Beskrivelse Det er behov for å avklare om utmattelse i CP først og fremst er forårsaket av muskelhemming, inkludert perifere muskel- og skjelettsmerter, eller om den har en dominerende sentralnervingskomponent. Denne avklaringen skal lede habiliteringsarbeid for denne pasientgruppen, samt styrke pasientenes forståelse av seg selv og deres livssituasjon.

3. Hypoteser og mål

Hypoteser:

1. Vi antar at CP-relatert utmattelse har en EEG- og FDG-PET-signatur som forklarer (mangelen på) deltakelse av frontalobene i å kontrollere aktiviteten til det antatte utmattingsnettverket.
2. Vi antar at EEG og FDG-PET skiller mellom sterkt tretthet-skumlet og mindre alvorlig utmattethet-fyllet CP-pasienter ved å fremheve aktiviteten til et antatt utmattethetsnett.

Mål:

1. Vi tar sikte på å avklare om CP-relatert tretthet først og fremst er et 'muskelfenomen' eller et 'hjernefenomen'.
2. Vi tar sikte på å identifisere dysfunksjon av ennå uidentifiserte hjerneområder som et hovedbidrag til utmattelsesopplevelsen hos CP -pasienter.

4. Prosjektorganisasjon og metodikk Deltakere er voksne (> 18 år) med CP. Deltakerne rekrutteres fra poliklinikkavdelingen for nevrohabilitering, Oslo University Hospital, hvor pasienter får behandling med botulinumtoksin og/eller baclofen for spastisitet med jevne mellomrom.

EEG utføres med hodebunnselektroder ved Oslo University Hospital. Pasienter blir henvist til avdelingen for radionukleær medisin for FDG-PET på klinisk basis for å undersøke årsaken til deres tretthet eller andre klager relatert til CP. Vi har god erfaring med at FDG-PET-undersøkelse av denne pasientgruppen har stor klinisk fordel, både for riktig diagnose og for detaljene i den enkelte pasientens hverdagsutfordringer.

4.1.2. Studiedesign Fifty CP -pasienter med utmattelse av forskjellige grader, fra ingen tretthet til alvorlig svekkende tretthet, vil bli inkludert i prosjektet. Pasientene vil fullføre Chalders utmattelse og spørreskjemaene for utmattelse av utmattelse av EEG og FDG-PET. Chalder's Fatigue -spørreskjema inkluderer en evaluering av hvor lenge pasienten har opplevd tretthet. 4.1.3. Risiko vi ikke forutser større risikoer under studien med hensyn til deltakende pasienter eller forskere. Under ingen omstendigheter vil studien hindre eller forsinke eventuelle terapeutiske intervensjoner.

4.1.4. Statistikkpasienter vil bli tildelt en ut to grupper i henhold til om utmattelsen deres er alvorlig eller mild. CP-pasienter med alvorlig tretthet vil bli sammenlignet med pasienter med mild (eller fravær av) tretthet med hensyn til FDG-PET-signal og EEG-båndkraft i alfa-, theta- og deltafrekvensene. FDG-PET-resultater vil også bli sammenlignet med et normativt utvalg som brukes rutinemessig ved avdelingen for Radionuclear Medicine, Oslo University Hospital.

Statistisk analyse vil bli gjort ved parametriske eller ikke-parametriske tester (1-veis ANOVA eller 1-veis ANOVA på rekker med post-hoc-tester), etter behov. Det vil også være en venstre-høyre sammenligning av hemisfæriske EEG- og FDG-PET-data i en parvis design.

Basert på vår erfaring med mindre prøvestørrelser (Dahlberg 2014; 2015; 2016) tror vi at en prøvestørrelse på 50 CP -pasienter er nok til å skille viktige mønstre.

4.3. Budsjett Det er ingen kompensasjon til deltakere eller forskere i dette prosjektet. Eventuelle kostnader dekkes av den årlige godtgjørelsen fra University of Oslo til professor Hassel fra NOK 100 000.

4.4. Plan for aktiviteter, synlighet og formidlingsresultater av studien vil bli publisert i fagfellevurderte internasjonale medisinske tidsskrifter. Nasjonal synlighet vil bli oppnådd ved å publisere materiale på norske nettbaserte plattformer.

5. Brukerinvolvering Utformingen av denne studien har i stor grad blitt tenkt under kliniske intervjuer med CP -pasienter ved Institutt for Neurohabilitation, Oslo University Hospital. Deres tilbakemelding (under oppfølgingskonsultasjoner for spastisitet eller epilepsibehandling) vil bli inkludert i utviklingen av studien og i tolkningen av resultatene.

6. Etiske hensyn Pasienter med CP sliter ofte med tretthet. Selv om deres motoriske svekkelse ofte er lett tydelig, er trettheten ikke og er fortsatt en utfordring å forstå for pasientene selv og for omgivelsene. Vi føler at det er et sterkt etisk element i å prøve å skille ut de forskjellige plagene som ligger i CP, og at å tilskrive CP-relatert tretthet til dens riktige årsak vil forbedre pasientenes selvforståelse så vel som deres evne til å velge klokt mellom habiliteringsalternativer. Vi ser ikke at den planlagte studien innebærer alvorlige etiske utfordringer for deltakerne, som deres plager langt fra er nye; Derimot er det vår erfaring at CP -pasienter opplever at medisinyrket unngår utmattelsesproblemet, fordi det er liten tilgjengelig behandling for dette aspektet av CP.

7. Referanser Arnau S, Brümmer T, Liegel N, Wascher E. Psychophysiology. 2021; 58 (6): E13805. doi: 10.1111/psyp.13805.

Azadi Moghadam M, Maleki A. Front Hum Neurosci. 2023; 17: 1248474. doi: 10.3389/fnhum.2023.1248474.

Bekteshi S, Monbaliu E, McIntyre S, Saloojee G, Hilberink SR, Tatishvili N, Dan B. Mot funksjonell forbedring av motoriske lidelser assosiert med cerebral parese. Lancet Neurol. 2023; 22 (3): 229-243. doi: 10.1016/s1474-4422 (23) 00004-2.

Brunton LK, Rice CL. Tretthet i cerebral parese: en kritisk gjennomgang. Dev Neurorehabil. 2012; 15 (1): 54-62. doi: 10.3109/17518423.2011.629633.

Cooper MS, Mackay MT, Dagia C, Fahey MC, Howell KB, Reddihough D, Reid S, Harvey AS. Epilepsisyndromer i cerebral parese: variert, utviklende og stort sett selvbegrenset. Hjerne. 2023; 146 (2): 587-599. doi: 10.1093/hjerne/AWAC274.

Craig A, Tran Y, Wijesuriya N, Nguyen H. Regional hjernebølgeaktivitetsendringer assosiert med tretthet. Psykofysiologi. 2012; 49 (4): 574-82. doi: 10.1111/j.1469-8986.2011.01329.x.

Dahlberg D, Ivanovic J, Hassel B. Høy ekstracellulær konsentrasjon av eksitatoriske aminosyrer glutamat og aspartat i human hjerne abscess. Neurochem int. 2014; 69: 41-47.

Dahlberg D, Ivanovic J, Mariussen E, Hassel B. Høye ekstracellulære nivåer av kalium og spormetaller i human hjerne abscess. Neurochem int. 2015; 82: 28-32.

Dahlberg D, Ivanovic J, Hassel B. Toksiske nivåer av ammoniakk i human hjerne abscess. J Neurosurg. 2016; 124: 854-60 Dutia I, Eres R, Sawyer SM, Pennacchia J, Johnston LM, Cleary S, Reddihough D, Coghill D. Tretthet opplevd av mennesker med cerebral parese: en systematisk gjennomgang av vurderingsverktøy og beslutnings tre. Disabil rehabil. 2024; 46 (9): 1751-1759. doi: 10.1080/09638288.2023.2205175.

Fallon N, Chiu Y, Nurmikko T, Stancak A. Endret teta -svingninger i hvilende EEG av fibromyalgi -syndrom -pasienter. Eur J smerte. 2018; 22 (1): 49-57. doi: 10.1002/ejp.1076.

Fishbain DA, Cole B, Cutler RB, Lewis J, Rosomoff HL, Fosomoff RS. Er smerte utmattende? En strukturert evidensbasert gjennomgang. Pain Med. 2003; 4 (1): 51-62. doi: 10.1046/j.1526-4637.2003.03008.x.

Gonzalez-Mantilla PJ, Hu Y, Myers SM, Finucane BM, Ledbetter DH, Martin CL, Moreno-de-Luca A. Diagnostisk utbytte av eksomsekvensering i cerebral parese og implikasjoner for retningslinjer for genetisk testing. Jama Pediatr. 2023; 177 (5): 472-478. doi:

10.1001/jamapediatrics.2023.0008. Hassel B, De Souza GA, Stensland ME, Ivanovic J, Voie Ø, Dahlberg D. Proteomet av Pus fra humane hjerne abscesser: verts-avledet nevrotoksiske proteiner og celletypens mangfold av CNS PU-er. J Neurosurg. 2017; 20: 1-9.

Heeren M, Weissenborn K, Arvanitis D, Bokemeyer M, Goldbecker A, Tountopoulou A, Peschel T, Grosskreutz J, Hecker H, Buchert R, Berding G. J Cereb blodstrømmetab. 2011; 31 (11): 2199-208. doi:

10.1038/jcbfm.2011.82. Jacobson DNO, Löwing K, Tedroff K. Helserelatert livskvalitet, smerte og tretthet hos unge voksne med cerebral parese. Dev Med Child Neurol. 2020; 62 (3): 372-378. doi: 10.1111/dmcn.14413.

Janzing AM, Eklund E, De Koning TJ, Eggink H. Kliniske egenskaper som tyder på en genetisk årsak i cerebral parese: en systematisk gjennomgang. Pediatr Neurol. 2024; 153: 144-151. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2024.01.025.

Keune PM, Hansen S, Sauder T, Jaruszowic S, Kehm C, Keune J, Weber E, Schönenberg M, Oschmann P. Frontal hjerneaktivitet og kognitiv prosesseringshastighet i multippel sklerose: en utforskning av EEG neurofeedback -trening. Neuroimage Clin. 2019; 22: 101716. doi: 10.1016/j.nicl.2019.101716.

Kildal E, Stadskleiv K, Boysen ES, Øderud T, Dahl IL, Seeberg TM, Guldal S, Strisland F, Morland C, Hassel B. Økte hjertefrekvensfunksjoner som et signal om akutt nød hos ikke-kommuniserende personer med intellektuell funksjonshemming. Sci Rep. 2021; 11 (1): 6479. doi: 10.1038/s41598-021-86023-6.

Kwon Oy, Ahn HS, Kim HJ. Utmattelse ved epilepsi. Anfall. 2017; 45: 151-159. doi: 10.1016/j.seizure.2016.11.006.

McGuire DO, Tian LH, Yourgin-Allsopp M, Dowling NF, Christensen DL. Utbredelse av cerebral parese, intellektuell funksjonshemming, hørselstap og blindhet, National Health Interview Survey, 2009-2016. DiBil Health J. 2019; 12 (3): 443-451. doi: 10.1016/j.dhjo.2019.01.005.

McIntyre S, Goldsmith S, Webb A, Ehlinger V, Hollung SJ, McConnell K, Arnaud C, Smithers-Sheedy H, Oskoui M, Khandaker G, Himmelmann K; Global CP Prevalence Group*. Global prevalens av cerebral parese: en systematisk analyse. Dev Med Child Neurol. 2022; 64 (12): 1494-1506. doi: 10.1111/dmcn.15346.

Oskoui M, Coutinho F, Dykeman J, Jetté N, Pringheim T. En oppdatering om utbredelsen av cerebral parese. Dev Med Child Neurol. 2013 juni; 55 (6): 509-19. doi: 10.1111/dmcn.12080.

Park HY, Jeon HJ, Bang YR, Yoon IY. Flerdimensjonal sammenligning av kreftrelatert utmattelse og kronisk utmattelsessyndrom: rollen til psykofysiologiske markører. Psykiatri etterforsker. 2019; 16 (1): 71-79. doi: 10.30773/pi.2018.10.26.

Perrier J, Jongen S, Vuurman E, Bocca ML, Ramaekers JG, Vermeeren A. Kjørende ytelse og EEG-svingninger under kjøretøy på veien etter søvnmangel. Biol Psychol. 2016; 121 (Pt A): 1-11. doi: 10.1016/j.biopsycho.2016.09.010.

Pershin I, Candrian G, Münger M, Baschera GM, Rostami M, Eich D, Müller A. årvåkenhet beskrevet av den tid-på-oppgave-effekten i EEG-aktivitet under en cued go/nogo-oppgave. Int J Psychophysiol. 2023; 183: 92-102. doi: 10.1016/j.ijpsycho.2022.11.015.

Piscitelli D, Ferrarello F, Ugolini A, Verola S, Pellicciari L. Måleegenskaper for det brutto motoriske funksjonsklassifiseringssystemet, brutto motorfunksjonsklassifiseringssystem-ekspandert og revidert, manuell evnen klassifiseringssystem og kommunikasjonsfunksjonsklassifiseringssystem i cerebral palsy: en systematisk gjennomgang med metaanalys. Dev Med Child Neurol. 2021; 63 (11): 1251-1261. doi: 10.1111/dmcn.14910.

Puce L, Pallecchi I, Chamari K, Marinelli L, Innocenti T, Pedrini R, Mori L, Trompetto C. Systematisk gjennomgang av tretthet hos individer med cerebral parese. Front Hum Neurosci. 2021; 15: 598800. doi: 10.3389/fnhum.2021.598800.

Reid SM, Meehan EM, Arnup SJ, Reddihough DS. Dev Med Child Neurol. 2018; 60 (7): 687-694. doi: 10.1111/dmcn.13773.

Roelcke U, Kappos L, Lechner-Scott J, Brunnschweiler H, Huber S, Ammann W, Plohmann A, Dellas S, Maguire RP, Missimer J, Radü EW, Steck A, Leenders KL. Redusert glukosemetabolisme i frontal cortex og basal ganglier hos multippel sklerosepasienter med tretthet: en 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography study. Nevrologi. 1997 juni; 48 (6): 1566-71. doi: 10.1212/wnl.48.6.1566.

Tran Y, Craig A, Craig R, Chai R, Nguyen H. Påvirkningen av mental tretthet på hjerneaktivitet: Bevis fra en systematisk gjennomgang med metaanalyser. Psykofysiologi. 2020; 57 (5): E13554. doi: 10.1111/psyp.13554.

Van Der Slot WMA, Benner JL, Brunton L, Engel JM, Gallien P, Hilberink SR, Månum G, Morgan P, Opheim A, Riquelme I, Rodby-Bousquet E, şimşek TT, Thorpe De, Van Den Berg-emons Rjg. Smerter hos voksne med cerebral parese. Ann Phys Rehabil Med. 2021; 64 (3): 101359. doi: 10.1016/j.rehab.2019.12.011. Vinkel MN, Rackauskaite G, Finnerup NB. Klassifisering av smerter hos barn med cerebral parese. Dev Med Child Neurol. 2022; 64 (4): 447-452. doi: 10.1111/dmcn.15102