Perché le persone con paralisi cerebrale si sentono spesso affaticate?

1.1. Paralisi cerebrale: epidemiologia e sintomatologia

La paralisi cerebrale (CP) è un disturbo da sviluppo neurologico con una prevalenza dello 0,2-0,5% (Oskoui et al., 2013; McGuire et al., 2019; McIntyre et al., 2022). Nella maggior parte dei casi, la condizione è evidente dalla prima infanzia e influisce sull'attività motoria. Tre fenotipi di CP sono riconosciuti secondo la disabilità motoria:

CP spastico, CP diskinetico e CP atattico (Bekteshi et al., 2023). Si considera che queste varianti derivino dalla patologia che colpisce i tratti corticofugali, i gangli della base e il cervelletto, rispettivamente.

CP è classificato in 5 categorie, a seconda della gravità della disfunzione motoria (Piscitelli et al., 2021). Il livello GROSS Motor Function Classification System (GMFCS) I significa che il paziente può muoversi, camminare e correre e saltare senza alcuna forma di aiuto. GMFCS Level II significa che il paziente si muove con qualche difficoltà, non può correre o saltare e deve tenere un binario quando si cammina le scale. GMFCS Level III significa che il paziente ha bisogno di un aiuto portatile (bastone, stampelle) e ha bisogno di una sedia a rotelle per distanze più lunghe GMFCS Level IV significa che il paziente ha una capacità limitata di muoversi autonomamente e utilizza una sedia a rotelle. GMFCS Level V significa che il paziente di solito utilizza una sedia a rotelle. CP ha, nella maggior parte dei casi in cui una causa può essere identificata, un background genetico, spesso una mutazione de novo, mentre una condizione perinatale (asfissia alla nascita, infezione cerebrale neonatale) è una causa minore di CP (Gonzalez-Mantilla et al., 2023; Janzing et al., 2024).

1.2 Comorbidità nel CP: affaticamento, dolore, disabilità intellettiva e affaticamento dell'epilessia è comune tra i pazienti con CP, che colpisce circa il 40% (Jacobson et al., 2020). L'affaticamento nel CP è comunemente interpretata come affaticamento muscolare correlato alla compromissione motoria di CP (Brunton e Rice, 2012; Puce et al., 2021). C'è una crescente comprensione che l'affaticamento mentale è un aspetto importante di CP (Puce et al., 2021); Tuttavia, una recente revisione non ha riscontrato alcun strumento valido per misurare l'affaticamento mentale in CP (Dubia et al., 2024), indicando un importante ostacolo nella ricerca sulla fatica nel CP.

Il dolore colpisce circa il 50% dei pazienti con CP (Van der Slot et al., 2021; Jacobson et al., 2020). Il dolore può provenire dal sistema muscoloscheletrico correlato alla tensione continua su muscoli, legamenti e scheletro causati dalla spasticità e dalle posture non ergonomiche che il paziente è costretto ad assumere durante la camminata, su una sedia a rotelle o nel letto. Scoliosi, spostamento dell'anca e disagio addominale si aggiungono a questa foto. Gli spasmi muscolari, ad esempio nei vitelli o in suole dei piedi, sono dolorosi, (di solito) transitori, le contrazioni muscolari sono comuni anche in CP (Vinkel et al., 2022). Esiste una forte associazione tra dolore e affaticamento (Fishbain et al., 2003), che può essere di particolare importanza nel presente studio.

La disabilità intellettuale colpisce circa il 45% dei pazienti con CP (Reid et al., 2018). In alcuni pazienti, la disabilità intellettuale inibisce la capacità di comunicare il bisogno del paziente di aiuto per alleviare i loro disturbi, incluso il dolore (Kildal et al., 2021).

L'epilessia colpisce circa il 30% dei pazienti con CP (Cooper et al., 2023). Poiché l'epilessia è associata alla fatica (Kwon et al., 2017), può contribuire al quadro generale della fatica nel presente studio.

1.3 Affaticamento in CP, un sintomo dominante che viene trattato come un problema motorio. La fatica, insieme al dolore, alla limitazione motoria, all'epilessia e alla disabilità intellettiva, costituisce un grande ostacolo alla partecipazione al lavoro e alla vita sociale. Nella nostra esperienza, l'affaticamento è la ragione principale per cui molti pazienti con CP non possono far fronte a un ambiente di lavoro, perché la costante sensazione di essere esaurito preclude qualsiasi partecipazione significativa. Il CP è in gran parte trattato come una condizione che limita l'attività motoria. Questo vale per la fisioterapia quotidiana o settimanale, nonché per il trattamento medico, come il trattamento antispastico (iniezioni di tossina botulinica nei muscoli spastici e il trattamento con baclofene) e chirurgia ortopedica correttiva. Sebbene questo trattamento possa anche alleviare l'affaticamento, è la nostra esperienza che i pazienti con CP continuino a sperimentare affaticamento nonostante un ampio trattamento dei sintomi motori.

1.4. Una visione neurobiologica sulla fatica: l'esperienza di fatica è un fenomeno cerebrale Una visione comune è che la fatica deriva dalle difficoltà motorie, dal dolore e dagli spasmi. Tuttavia, una visione neurobiologica sulla fatica sarebbe che la fatica è un'esperienza che richiede una rappresentazione neurale nel cervello sotto forma di una "rete di fatica". Questa visione conferisce un certo supporto al fatto che così tante malattie, acute e croniche, comportano affaticamento, portando al concetto che molte malattie e condizioni possono scatenare questa putativa "rete di fatica".

Previous work in healthy volunteers has shown that fatigue development is associated with changes in brain activity, most notably in the frontal lobes, as can be seen with electroencephalography (EEG), irrespective of the underlying cause of the fatigue (Craig et al., 2012; Perrier et al., 2016; Tran et al., 2020; Arnau et al., 2021; Pershin et al., 2023; Azadi Moghadam e Maleki, 2023). La scoperta comune è che la potenza della banda delle frequenze alfa (8-12 Hz), Theta (4-7 Hz) e delta (1-3 Hz) aumentano. Un aumento della potenza della banda riflette un aumento del fuoco sincrono di neuroni neocorticali, che può riflettere l'attività frontale ridotta e il controllo su altre aree cerebrali. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con fatica con sclerosi multipla, cancro e fibromialgia (Fallon et al., 2018; Keune et al., 2019; Park et al., 2019).

In alcuni studi, l'affaticamento è stata associata a una riduzione del metabolismo del glucosio cerebrale prefrontale, come si può vedere con tomografia a emissione di positroni 2- 18F-2-deossi-glucosio (FDG-PET). Ciò si è applicato ai pazienti con sclerosi multipla (Roelcke et al., 1997) ed epatite virale (Heeren et al., 2011).

Questi studi basati su EEG e FDG-PET suggeriscono un'importante componente cerebrale nella generazione della sensazione di essere esaurito o affaticato.

2. Necessità di descrizione è necessario chiarire se l'affaticamento nel CP è principalmente causata dalla compromissione dei muscoli, incluso il dolore muscoloscheletrico periferico o se ha un componente nervoso centrale predominante. Questo chiarimento dovrebbe guidare gli sforzi di abilitazione per questo gruppo di pazienti, oltre a migliorare la comprensione dei pazienti di se stessi e della loro situazione di vita.

3. Ipotesi e obiettivi

Ipotesi:

1. Ipotizziamo che la fatica correlata alla CP abbia una firma EEG e FDG-PET che spiega la (mancanza di) la partecipazione dei lobi frontali nel controllo dell'attività della presunta rete di fatica.
2. Ipotizziamo che EEG e FDG-PET distinguino tra pazienti con CP a fatica gravemente e meno gravemente faticosi evidenziando l'attività di una presunta rete di fatica.

Obiettivi:

1. Miriamo a chiarire se la fatica correlata alla CP è principalmente un "fenomeno muscolare" o un "fenomeno cerebrale".
2. Miriamo a identificare la disfunzione delle aree cerebrali non ancora identificate come contributo principale all'esperienza di fatica nei pazienti CP.

4. Organizzazione del progetto e metodologia I partecipanti sono adulti (> 18 anni) con CP. I partecipanti sono reclutati dal Dipartimento di Neurohabilitazione della clinica ambulatoriale, ospedale universitario di Oslo, dove i pazienti ricevono cure con tossina botulinica e/o baclofene per la spasticità su base regolare.

L'EEG viene eseguito con elettrodi del cuoio capelluto presso l'ospedale universitario di Oslo. I pazienti sono indirizzati al Dipartimento per la medicina radionucleare per FDG-PET su base clinica per studiare il motivo della loro affaticamento o di altri reclami relativi al loro CP. Abbiamo ampia esperienza che le indagini FDG-PET su questo gruppo di pazienti hanno un grande beneficio clinico, sia per la diagnosi corretta sia per le specifiche delle sfide quotidiane del singolo paziente.

4.1.2. Progettazione dello studio Cinquanta pazienti CP con affaticamento di diversi gradi, da nessuna fatica alla fatica gravemente debilitante, saranno inclusi nel progetto. I pazienti completeranno l'affaticamento di Chalder e i questionari di gravità della fatica prima di sottoporsi a EEG e FDG-PET. Il questionario sull'affaticamento di Chalder include una valutazione di quanto tempo il paziente ha subito affaticamento. 4.1.3. Rischi Non prevediamo i principali rischi durante lo studio rispetto ai pazienti o agli scienziati partecipanti. In nessun caso lo studio impedirà o ritarderà qualsiasi intervento terapeutico.

4.1.4. I pazienti statistici saranno assegnati a uno fuori due gruppi in base al fatto che la loro affaticamento sia grave o lieve. I pazienti con CP con affaticamento grave verranno confrontati con i pazienti con affaticamento lieve (o assenza di) rispetto al segnale FDG-PET e al potere della banda EEG nelle frequenze alfa, theta e delta. I risultati FDG-PET verranno inoltre confrontati con un campione normativo che viene utilizzato abitualmente presso il Dipartimento per la medicina radionucleare, ospedale universitario di Oslo.

L'analisi statistica verrà effettuata da test parametrici o non parametrici (ANOVA a 1 via o ANOVA a 1 via sui ranghi con test post-hoc), a seconda dei casi. Ci sarà anche un confronto a sinistra a destra di EEG emisferici e dati FDG-PET in un design a coppie.

Sulla base della nostra esperienza con dimensioni di campioni più piccole (Dahlberg 2014; 2015; 2016) riteniamo che una dimensione del campione di 50 pazienti con cp sia sufficiente per discernere modelli importanti.

4.3. Budget non vi è alcun compenso per i partecipanti o i ricercatori in questo progetto. Eventuali costi sono coperti dall'indennità annuale dell'Università di Oslo al professor Hassel di NOK 100.000.

4.4. Pianifica per attività, i risultati della visibilità e della diffusione dello studio saranno pubblicati su riviste mediche internazionali peer-reviewed. La visibilità nazionale sarà realizzata pubblicando materiale su piattaforme norvegesi basate sul web.

5. Coinvolgimento degli utenti La progettazione di questo studio è stata in larga misura durante le interviste cliniche con i pazienti con CP presso il Dipartimento di Neurohabilitazione, ospedale universitario di Oslo. Il loro feedback (durante le consultazioni di follow-up per il trattamento di spasticità o epilessia) sarà incluso nello sviluppo dello studio e nell'interpretazione dei risultati.

6. Considerazioni etiche I pazienti con CP stanno spesso lottando con la fatica. Mentre la loro compromissione motoria è spesso prontamente evidente, la fatica non è e rimane una sfida da capire per i pazienti stessi e per l'ambiente circostante. Riteniamo che ci sia un forte elemento etico nel cercare di districare i vari disturbi inerenti al CP e che attribuire l'affaticamento correlato alla CP alla sua causa corretta migliorerà l'autocompresa dei pazienti e la loro capacità di scegliere saggiamente tra alternative di abilitazione. Non vediamo che lo studio pianificato implica serie sfide etiche per i partecipanti, a cui i loro disturbi sono tutt'altro che nuovi; Al contrario, è la nostra esperienza che i pazienti con CP trovano che la professione medica evita il problema dell'affaticamento, perché c'è poco trattamento disponibile per questo aspetto del CP.

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