Hvorfor føler mennesker med cerebral parese ofte trætte?

1.1. Cerebral parese: Epidemiologi og symptomatologi

Cerebral parese (CP) er en neuroudviklingsforstyrrelse med en forekomst på 0,2-0,5% (Oskoui et al., 2013; McGuire et al., 2019; McIntyre et al., 2022). I de fleste tilfælde fremgår tilstanden fra det tidlige liv og påvirker motorisk aktivitet. Tre fænotyper af CP genkendes i henhold til motorisk handicap:

Spastisk CP, dyskinetisk CP og ataktisk CP (Bekteshi et al., 2023). Disse varianter anses for at opstå som følge af patologi, der påvirker henholdsvis corticofugal kanaler, basale ganglier og cerebellum.

CP er klassificeret i 5 kategorier, afhængigt af sværhedsgraden af motorisk dysfunktion (Piscitelli et al., 2021). Gross Motor Function Classification System (GMFCS) niveau Jeg betyder, at patienten kan bevæge sig, gå trapper og løbe og hoppe uden nogen form for hjælp. GMFCS niveau II betyder, at patienten bevæger sig med nogle vanskeligheder, ikke kan løbe eller hoppe og har brug for at holde en skinne, når man går trapper. GMFCS niveau III betyder, at patienten har brug for en håndholdt hjælp (pind, krykker) og har brug for en kørestol i længere afstande GMFCS niveau IV betyder, at patienten har begrænset evne til at bevæge sig autonomt og bruger en kørestol. GMFCS -niveau V betyder, at patienten normalt bruger en kørestol. CP har i de fleste tilfælde, hvor en årsag kan identificeres, en genetisk baggrund, ofte en de novo-mutation, hvorimod en perinatal tilstand (fødsel asfyksi, neonatal hjerneinfektion) er en mindre årsag til CP (Gonzalez-Mantilla et al., 2023; Janzing et al., 2024).

1.2 Komorbiditeter i CP: træthed, smerte, intellektuel handicap og epilepsi træthed er almindelig blandt CP -patienter, der påvirker ca. 40% (Jacobson et al., 2020). Træthed i CP fortolkes ofte som muskeltræthed relateret til den motoriske svækkelse af CP (Brunton og Rice, 2012; Puce et al., 2021). Der er en voksende forståelse af, at mental træthed er et vigtigt aspekt af CP (Puce et al., 2021); Imidlertid fandt en nylig gennemgang intet gyldigt instrument til måling af mental træthed i CP (Dutia et al., 2024), der pegede på en vigtig hindring i træthedsforskning i CP.

Smerter påvirker ca. 50% af CP -patienterne (van der Slot et al., 2021; Jacobson et al., 2020). Smerter kan stamme fra muskuloskeletalsystemet relateret til den kontinuerlige belastning på muskler, ledbånd og skelet forårsaget af spasticiteten og af de ikke-ergonomiske stillinger, som patienten er tvunget til at antage under vandring, i en kørestol eller i sengen. Skoliose, hoftefortrængning og ubehag i abdominal tilføjer dette billede. Muskelspasmer, for eksempel i fødderne eller fødderne, er smertefulde (normalt) forbigående, muskelsammentrækninger er også almindelige i CP (Vinkel et al., 2022). Der er en stærk sammenhæng mellem smerte og træthed (Fishbain et al., 2003), som kan være af særlig betydning i den nuværende undersøgelse.

Intellektuel handicap påvirker ca. 45% af CP -patienterne (Reid et al., 2018). Hos nogle patienter hæmmer den intellektuelle handicap evnen til at kommunikere patientens behov for hjælp til at afhjælpe deres lidelser, herunder smerter (Kildal et al., 2021).

Epilepsi påvirker ca. 30% af CP -patienterne (Cooper et al., 2023). Da epilepsi er forbundet med træthed (Kwon et al., 2017), kan det bidrage til det samlede træthedsbillede i den nuværende undersøgelse.

1.3 Træthed i CP, et dominerende symptom, der behandles som et motorisk problem. Træthed sammen med smerter, motorisk begrænsning, epilepsi og intellektuel handicap udgør en stor barriere for deltagelse i arbejde og socialt liv. Efter vores erfaring er træthed den vigtigste grund til, at mange CP -patienter ikke kan klare sig i et arbejdsmiljø, fordi den konstante følelse af at være udmattet udelukker enhver meningsfuld deltagelse. CP behandles stort set som en tilstand, der begrænser motorisk aktivitet. Dette gælder for den daglige eller ugentlige fysioterapi såvel som medicinsk behandling, såsom anti-spastisk behandling (botulinumtoksininjektioner i spastiske muskler og baclofenbehandling) og korrigerende ortopædisk kirurgi. Selvom denne behandling også til en vis grad kan lindre træthed, er det vores erfaring, at CP -patienter fortsætter med at opleve træthed på trods af omfattende behandling af motoriske symptomer.

1.4. Et neurobiologisk syn på træthed: Træthedsoplevelsen er et hjernefænomen, et almindeligt syn er, at trætheden stammer fra de motoriske vanskeligheder, smerten og spasmerne. Imidlertid ville et neurobiologisk syn på træthed være, at træthed er en oplevelse, der kræver en neural repræsentation i hjernen i form af et 'træthedsnetværk'. Denne opfattelse giver en vis støtte fra det faktum, at så mange sygdomme, akutte og kroniske, indebærer træthed, hvilket fører til det koncept, at mange sygdomme og tilstande kan udløse dette formodede 'træthedsnetværk'.

Tidligere arbejde hos raske frivillige har vist, at træthedsudvikling er forbundet med ændringer i hjerneaktivitet, især i de frontale lober, som det kan ses med elektroencefalografi (EEG), uanset den underliggende årsag til træthed (Craig et al., 2012; Perrier et al., 2016; Tran et al., 2020; Arnau et al., 2021; Pershin et al., 2023 Moghadam og Maleki, 2023). Den almindelige konstatering er, at båndkraften i alfa (8-12 Hz), theta (4-7 Hz) og delta (1-3 Hz) frekvenser øges. En stigning i båndkraft afspejler øget synkron fyring af neokortikale neuroner, hvilket kan afspejle reduceret frontal aktivitet og kontrol over andre hjerneområder. Lignende fund er blevet set hos træthed-trukkede patienter med multipel sklerose, kræft og fibromyalgi (Fallon et al., 2018; Keune et al., 2019; Park et al., 2019).

I nogle undersøgelser har træthed været forbundet med en reduktion i præfrontal cerebral glukosemetabolisme, som det kan ses med 2- 18F-2-deoxy-glucose-positronemissionstomografi (FDG-PET). Dette anvendte patienter med multipel sklerose (Roelcke et al., 1997) og viral hepatitis (Heeren et al., 2011).

Disse EEG- og FDG-PET-baserede undersøgelser antyder en vigtig cerebral komponent i genereringen af følelsen af at være udmattet eller træt.

2. Behov Beskrivelse Der er behov for at afklare, om træthed i CP primært er forårsaget af muskeldæmpning, herunder perifere muskuloskeletalsmerter, eller om den har en dominerende centralnervekomponent. Denne afklaring bør vejlede en indsats for denne patientgruppe samt forbedre patienternes forståelse af sig selv og deres livssituation.

3. Hypoteser og mål

Hypoteser:

1. Vi antager, at CP-relateret træthed har en EEG- og FDG-PET-signatur, der forklarer (mangel på) deltagelse af frontalloberne til at kontrollere aktiviteten af det formodede træthedsnetværk.
2. Vi antager, at EEG- og FDG-PET skelner mellem alvorligt træthed-trukket og mindre alvorligt træthed-troobled CP-patienter ved at fremhæve aktiviteten af et formodet træthedsnetværk.

Mål:

1. Vi sigter mod at afklare, om CP-relateret træthed primært er et 'muskelfænomen' eller et 'hjernefænomen'.
2. Vi sigter mod at identificere dysfunktionen af endnu uidentificerede hjerneområder som et hovedbidrag til træthedsoplevelsen hos CP -patienter.

4. Projektorganisation og metodologideltagere er voksne (> 18 år gamle) med CP. Deltagerne rekrutteres fra poliklinikafdelingen for neurohabilitation, Oslo University Hospital, hvor patienter får behandling med botulinumtoksin og/eller baclofen for spasticitet regelmæssigt.

EEG udføres med hovedbundselektroder på Oslo University Hospital. Patienter henvises til afdelingen for radionuklear medicin til FDG-PET på klinisk grundlag for at undersøge årsagen til deres træthed eller andre klager relateret til deres CP. Vi har rigelig erfaring med, at FDG-PET-undersøgelse af denne patientgruppe har stor klinisk fordel, både til korrekt diagnose og for detaljerne i den enkelte patients daglige udfordringer.

4.1.2. Undersøgelsesdesign 50 CP -patienter med træthed i forskellige grader, fra ingen træthed til alvorligt svækkende træthed, vil blive inkluderet i projektet. Patienterne afslutter Chalder's træthed og spørgeskemaer med sværhedsgraden, inden de gennemgår EEG og FDG-PET. Chalder's træthedsspørgeskema inkluderer en evaluering af, hvor længe patienten har oplevet træthed. 4.1.3. Risici, vi ikke forudser store risici under undersøgelsen med hensyn til deltagende patienter eller forskere. Under ingen omstændigheder vil undersøgelsen hindre eller forsinke terapeutiske interventioner.

4.1.4. Statistikpatienter vil blive tildelt en ud af to grupper, hvorvidt deres træthed er alvorlig eller mild. CP-patienter med svær træthed vil blive sammenlignet med patienter med mild (eller fravær af) træthed med hensyn til FDG-PET-signal og EEG-båndkraft i alfa-, theta- og delta-frekvenserne. FDG-PET-resultater vil også blive sammenlignet med en normativ prøve, der bruges rutinemæssigt på afdelingen for Radionuclear Medicine, Oslo University Hospital.

Statistisk analyse udføres ved parametriske eller ikke-parametriske test (1-vejs ANOVA eller 1-vejs ANOVA på rækker med post-hoc-test), efter behov. Der vil også være en venstre-højre sammenligning af hemisfærisk EEG- og FDG-PET-data i et parvis design.

Baseret på vores erfaring med mindre prøvestørrelser (Dahlberg 2014; 2015; 2016) mener vi, at en prøvestørrelse på 50 CP -patienter er nok til at skelne vigtige mønstre.

4.3. Budget Der er ingen kompensation til deltagere eller forskere i dette projekt. Eventuelle omkostninger er dækket af den årlige godtgørelse fra University of Oslo til professor Hassel på Nok 100 000.

4.4. Plan for aktiviteter, synlighed og formidlingsresultater af undersøgelsen vil blive offentliggjort i peer-reviewede internationale medicinske tidsskrifter. National synlighed opnås ved at udgive materiale på norske webbaserede platforme.

5. Brugerinddragelse Designet af denne undersøgelse er i vid udstrækning blevet udtænkt under kliniske interviews med CP -patienter ved Institut for Neurohabilitation, Oslo University Hospital. Deres feedback (under opfølgningskonsultationer for spasticitet eller epilepsi-behandling) vil blive inkluderet i udviklingen af undersøgelsen og i fortolkningen af resultater.

6. Etiske overvejelser Patienter med CP kæmper ofte med træthed. Mens deres motoriske svækkelse ofte er synlig, er trætheden ikke og forbliver en udfordring at forstå for patienterne selv og for deres omgivelser. Vi føler, at der er et stærkt etisk element i forsøget på at fjerne de forskellige lidelser, der er forbundet med CP, og at det, der tilskriver CP-relaterede træthed til dens korrekte årsag, vil forbedre patienternes selvforståelse såvel som deres evne til at vælge klogt mellem habiliteringsalternativer. Vi ser ikke, at den planlagte undersøgelse indebærer alvorlige etiske udfordringer for deltagerne, som deres lidelser er langt fra nye; I modsætning hertil er det vores erfaring, at CP -patienter finder ud af, at medicinsk erhverv undgår træthedsproblemet, fordi der ikke er lidt tilgængelig behandling af dette aspekt af CP.

7. Referencer Arnau S, Brümmer T, Liegel N, Wascher E. Psychophysiology. 2021; 58 (6): e13805. doi: 10.1111/psyp.13805.

Azadi Moghadam M, Maleki A. Front Hum Neurosci. 2023; 17: 1248474. doi: 10.3389/fnhum.2023.1248474.

Bekteshi S, Monbaliu E, McIntyre S, Saloojee G, Hilberink SR, Tatishvili N, Dan B. Mod funktionel forbedring af motoriske lidelser forbundet med cerebral parese. Lancet Neurol. 2023; 22 (3): 229-243. doi: 10.1016/s1474-4422 (23) 00004-2.

Brunton LK, Rice Cl. Træthed i cerebral parese: en kritisk gennemgang. Dev Neurorehabil. 2012; 15 (1): 54-62. doi: 10.3109/17518423.2011.629633.

Cooper MS, Mackay MT, Dagia C, Fahey MC, Howell KB, Reddihough D, Reid S, Harvey AS. Epilepsisyndromer i cerebral parese: varieret, udviklende og for det meste selvbegrænset. Hjerne. 2023; 146 (2): 587-599. doi: 10.1093/hjerne/awac274.

Craig A, Tran Y, Wijesuriya N, Nguyen H. Regionale hjernebølgeaktivitetsændringer forbundet med træthed. Psykofysiologi. 2012; 49 (4): 574-82. doi: 10.1111/j.1469-8986.2011.01329.x.

Dahlberg D, Ivanovic J, Hassel B. Høj ekstracellulær koncentration af exciterende aminosyrer glutamat og aspartat i human hjerneabscess. Neurochem int. 2014; 69: 41-47.

Dahlberg D, Ivanovic J, Mariussen E, Hassel B. Høje ekstracellulære niveauer af kalium- og spormetaller i menneskelig hjerneabscess. Neurochem int. 2015; 82: 28-32.

Dahlberg D, Ivanovic J, Hassel B. Toksiske niveauer af ammoniak i menneskelig hjerneabcess. J Neurosurg. 2016; 124: 854-60 Dutia I, Eres R, Sawyer SM, Pennacchia J, Johnston LM, Cleary S, Reddihough D, Coghill D. Træthed oplevet af mennesker med cerebral parese: en systematisk gennemgang af vurderingsværktøjer og beslutningstræ. Uabil rehabilitering. 2024; 46 (9): 1751-1759. doi: 10.1080/09638288.2023.2205175.

Fallon N, Chiu Y, Nurmikko T, Stancak A. Ændrede theta -svingninger i hvilende EEG for fibromyalgi -syndrompatienter. Eur J smerte. 2018; 22 (1): 49-57. doi: 10.1002/ejp.1076.

Fishbain DA, Cole B, Cutler RB, Lewis J, Rosomoff HL, Fosomoff RS. Er smerte udmattet? En struktureret evidensbaseret gennemgang. Smerter med. 2003; 4 (1): 51-62. doi: 10.1046/j.1526-4637.2003.03008.x.

Gonzalez-Mantilla PJ, Hu Y, Myers SM, Finucane BM, Ledbetter DH, Martin CL, Moreno-de-Luca A. Diagnostisk udbytte af exome sekventering i cerebral parese og implikationer for genetiske testretningslinjer. JAMA Pediatr. 2023; 177 (5): 472-478. doi:

10.1001/Jamapediatrics.2023.0008. Hassel B, de Souza GA, Stensland ME, Ivanovic J, Voie Ø, Dahlberg D. Proteomet af pus fra humane hjerneabcesser: værts-afledte neurotoksiske proteiner og celletypens mangfoldighed af CNS pus. J Neurosurg. 2017; 20: 1-9.

Heeren M, Weissenborn K, Arvanitis D, Bokemeyer M, Goldbecker A, Tountopoulou A, Peschel T, Grosskreutz J, Hecker H, Buchert R, Berding G. J Cereb Blodstrømmetab. 2011; 31 (11): 2199-208. doi:

10.1038/jcbfm.2011.82. Jacobson DNO, Löwing K, Tedroff K. Sundhedsrelateret livskvalitet, smerte og træthed hos unge voksne med cerebral parese. Dev Med Child Neurol. 2020; 62 (3): 372-378. doi: 10.1111/dmcn.14413.

Janzing AM, Eklund E, de Koning TJ, Eggink H. Kliniske egenskaber, der tyder på en genetisk årsag i cerebral parese: en systematisk gennemgang. Pediatr Neurol. 2024; 153: 144-151. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2024.01.025.

Keune PM, Hansen S, Sauder T, Jaruszowic S, Kehm C, Keune J, Weber E, Schönenberg M, Oschmann P. Frontal hjerneaktivitet og kognitiv behandlingshastighed i multipel sklerose: en udforskning af EEG Neurofeedback -træning. Neuroimage Clin. 2019; 22: 101716. doi: 10.1016/j.nicl.2019.101716.

Kildal E, Stadskleiv K, Boysen ES, Øderud T, Dahl IL, Seeberg TM, Guldal S, Strisland F, Morland C, Hassel B. Øget hjerterytme fungerer som et signal om akut nød hos ikke-kommunikerende personer med intellektuel handicap. Sci Rep. 2021; 11 (1): 6479. doi: 10.1038/s41598-021-86023-6.

Kwon Oy, Ahn HS, Kim HJ. Træthed i epilepsi. Anfald. 2017; 45: 151-159. doi: 10.1016/j.seizure.2016.11.006.

McGuire Do, Tian LH, Yeargin-Allsopp M, Dowling NF, Christensen DL. Udbredelse af cerebral parese, intellektuel handicap, høretab og blindhed, National Health Interview Survey, 2009-2016. Disability Health J. 2019; 12 (3): 443-451. doi: 10.1016/j.dhjo.2019.01.005.

McIntyre S, Goldsmith S, Webb A, Ehlinger V, Hollung SJ, McConnell K, Arnaud C, Smithers-Sheedy H, Oskoui M, Khandaker G, Himmelmann K; Global CP Prævalensgruppe*. Global forekomst af cerebral parese: en systematisk analyse. Dev Med Child Neurol. 2022; 64 (12): 1494-1506. doi: 10.1111/dmcn.15346.

Oskoui M, Coutinho F, Dykeman J, Jetté N, Pringsheim T. En opdatering om forekomsten af cerebral parese. Dev Med Child Neurol. 2013 juni; 55 (6): 509-19. doi: 10.1111/dmcn.12080.

Park Hy, Jeon HJ, Bang Yr, Yoon IY. Multidimensionel sammenligning af kræftrelateret træthed og kronisk træthedssyndrom: psykofysiologiske markørernes rolle. Psykiatriundersøgelse. 2019; 16 (1): 71-79. doi: 10.30773/pi.2018.10.26.

Perrier J, Jongen S, Vuurman E, Bocca ML, Ramaekers JG, Vermeeren A. Køringsydelse og EEG-udsving under kørsel på vejen efter søvnmangel. Biol Psychol. 2016; 121 (Pt A): 1-11. doi: 10.1016/j.biopsycho.2016.09.010.

Pershin I, Candrian G, Münger M, Baschera GM, Rostami M, Eich D, Müller A. Vigilance beskrevet af tids-på-task-effekten i EEG-aktivitet under en cued go/nogo-opgave. Int J Psychophysiol. 2023; 183: 92-102. doi: 10.1016/j.ijpsycho.2022.11.015.

Piscitelli D, Ferrarello F, Ugolini A, Verola S, Pellicciari L. Målegenskaber af det brutto motoriske funktionsklassificeringssystem, brutto-motorisk funktionsklassificeringssystemudvidet & revideret, manuelt evne klassificeringssystem og kommunikationsfunktionsklassificeringssystem i cerebral palsy: en systematisk gennemgang med Meta-Analysisys. Dev Med Child Neurol. 2021; 63 (11): 1251-1261. doi: 10.1111/dmcn.14910.

Puce L, Pallecchi I, Chamari K, Marinelli L, Innocenti T, Pedrini R, Mori L, Trompetto C. Systematisk gennemgang af træthed hos personer med cerebral parese. Front Hum Neurosci. 2021; 15: 598800. doi: 10.3389/fnhum.2021.598800.

Reid SM, Meehan EM, Arnup SJ, Reddihough DS. Dev Med Child Neurol. 2018; 60 (7): 687-694. doi: 10.1111/dmcn.13773.

Roelcke U, Kappos L, Lechner-Scott J, Brunnschweiler H, Huber S, Ammann W, Plohmann A, Dellas S, Maguire RP, Missimer J, Radü EW, Steck A, Leenders KL. Nedsat glukosemetabolisme i den frontale cortex og basale ganglier hos multiple sklerose-patienter med træthed: en 18F-fluorodeoxyglucose-positronemissionstomografiundersøgelse. Neurologi. 1997 juni; 48 (6): 1566-71. doi: 10.1212/wnl.48.6.1566.

Tran Y, Craig A, Craig R, Chai R, Nguyen H. Indflydelsen af mental træthed på hjerneaktivitet: Bevis fra en systematisk gennemgang med metaanalyser. Psykofysiologi. 2020; 57 (5): e13554. doi: 10.1111/psyp.13554.

Van der Slot WMA, Benner JL, Brunton L, Engel JM, Gallien P, Hilberink SR, Månum G, Morgan P, Opheim A, Riquelme I, Rodby-Bousquet E, şimşek TT, Thorpe DE, Van Den Berg-Emons RJG, Vogtle LK, Papageorgiou G, Roeboeck. Smerter hos voksne med cerebral parese. Ann Phys Rehabil Med. 2021; 64 (3): 101359. doi: 10.1016/j.rehab.2019.12.011. Vinkel MN, Rackauskaite G, Finnerup NB. Klassificering af smerter hos børn med cerebral parese. Dev Med Child Neurol. 2022; 64 (4): 447-452. doi: 10.1111/dmcn.15102