Dlaczego ludzie z porażeniem mózgowym często czują się zmęczeni?

1.1. Porażenie mózgowe: epidemiologia i symptomatologia

Porał mózgowy (CP) jest zaburzeniem neurorozwojowym z częstością 0,2-0,5% (Oskoui i in., 2013; McGuire i in., 2019; McIntyre i in., 2022). W większości przypadków stan ten jest widoczny z wczesnego życia i wpływa na aktywność motoryczną. Trzy fenotypy CP są rozpoznawane według niepełnosprawności ruchowej:

Spastyczna CP, dyskinetyczna CP i ataktyczna CP (Bekteshi i in., 2023). Uważa się, że warianty te wynikają z patologii wpływających odpowiednio na przewody korowo -burzowe, zwoju podstawy i móżdżku.

CP jest klasyfikowane do 5 kategorii, w zależności od nasilenia dysfunkcji motorycznej (Piscitelli i in., 2021). Poziom klasyfikacji funkcji silnika brutto (GMFCS) I oznacza, że pacjent może poruszać się, chodzić schodami, biegać i skakać bez żadnej pomocy. Poziom II GMFCS oznacza, że pacjent porusza się z pewnym trudnością, nie może biegać ani skakać i musi trzymać szynę podczas chodzenia schodami. Poziom III GMFCS oznacza, że pacjent potrzebuje ręcznej pomocy (kij, kule) i potrzebuje wózka inwalidzkiego na dłuższe odległości GMFCS IV IV oznacza, że pacjent ma ograniczoną zdolność poruszania się autonomicznie i używa wózka inwalidzkiego. Poziom V GMFCS oznacza, że pacjent zwykle używa wózka inwalidzkiego. CP ma, w większości przypadków, w których można zidentyfikować przyczynę, tło genetyczne, często mutacja de novo, podczas gdy stan okołoporodowy (asfiksja porodowa, infekcja mózgu noworodka) jest niewielką przyczyną CP (Gonzalez-Mantilla i in., 2023; Janzing i in., 2024).

1.2 Współistnieje w CP: Zmęczenie, ból, niepełnosprawność intelektualna i zmęczenie padaczkowe są powszechne wśród pacjentów z CP, wpływając na około 40% (Jacobson i in., 2020). Zmęczenie w CP jest powszechnie interpretowane jako zmęczenie mięśni związane z upośledzeniem ruchowym CP (Brunton i Rice, 2012; Puce i in., 2021). Coraz więcej zrozumienia zmęczenie psychiczne jest ważnym aspektem CP (Puce i in., 2021); Jednak niedawny przegląd nie znalazł ważnego instrumentu do pomiaru zmęczenia psychicznego w CP (Dumua i in., 2024), wskazując na ważną przeszkodę w badaniach zmęczeniowych w CP.

Ból wpływa na około 50% pacjentów z CP (Van der Slot i in., 2021; Jacobson i in., 2020). Ból może wynikać z układu mięśniowo-szkieletowego związanego z ciągłym obciążeniem mięśni, więzadeł i szkieletu spowodowanych spastycznością i postawami nie-energonii, które pacjent jest zmuszony przyjąć podczas chodzenia, na wózku wózku inwalidzkim lub w łóżku. Skolioza, przemieszczenie bioder i dyskomfort brzuszny dodają do tego obrazu. Skurcze mięśni, np. W cieląt lub podeszwach stóp, są bolesne, (zwykle) przejściowe skurcze mięśni są również powszechne w CP (Vinkel i in., 2022). Istnieje silny związek między bólem a zmęczeniem (Fishbain i in., 2003), który może mieć szczególne znaczenie w niniejszym badaniu.

Niepełnosprawność intelektualna dotyka około 45% pacjentów z CP (Reid i in., 2018). U niektórych pacjentów niepełnosprawność intelektualna hamuje zdolność do przekazywania potrzeby pacjenta pomocy w złagodzeniu jego dolegliwości, w tym bólu (Kildal i in., 2021).

Padaczka dotyka około 30% pacjentów z CP (Cooper i in., 2023). Ponieważ padaczka wiąże się ze zmęczeniem (Kwon i in., 2017), może przyczynić się do ogólnego obrazu zmęczenia w niniejszym badaniu.

1.3 Zmęczenie w CP, dominujący objaw, który jest traktowany jako problem motoryczny. Zmęczenie, wraz z bólem, ograniczeniem ruchowym, epilepsją i niepełnosprawnością intelektualną, stanowi główną barierę dla uczestnictwa w pracy i życiu społecznym. Z naszego doświadczenia wynika, że zmęczenie jest głównym powodem, dla którego wielu pacjentów z CP nie może poradzić sobie w środowisku pracy, ponieważ ciągłe poczucie wyczerpania wyklucza znaczący udział. CP jest w dużej mierze traktowany jako warunek ograniczający aktywność ruchową. Dotyczy to codziennej lub cotygodniowej fizjoterapii, a także do leczenia, takiego jak leczenie antyspastycznych (zastrzyki toksyny botulinowej w mięśnie spastyczne i leczenie baklofenu) oraz korekcyjną operację ortopedyczną. Chociaż to leczenie może również w pewnym stopniu złagodzić zmęczenie, naszym doświadczenia wynika, że pacjenci z CP nadal doświadczają zmęczenia pomimo intensywnego leczenia objawów ruchowych.

1.4. Neurobiologiczny pogląd na zmęczenie: doświadczenie zmęczeniowe jest zjawiskiem mózgu powszechnym poglądem jest to, że zmęczenie wynika z trudności ruchowych, bólu i skurczów. Jednak neurobiologicznym poglądem na zmęczenie byłoby to, że zmęczenie jest doświadczeniem, które wymaga neuronowej reprezentacji w mózgu w postaci „sieci zmęczenia”. Ten pogląd widzi pewne poparcie z faktu, że tak wiele chorób, ostre i przewlekłe, pociąga za sobą zmęczenie, co prowadzi do koncepcji, że wiele chorób i warunków może wywołać tę domniemaną „sieć zmęczenia”.

Poprzednie prace u zdrowych wolontariuszy wykazały, że rozwój zmęczenia jest związany ze zmianami aktywności mózgu, w szczególności w płatach czołowych, jak można zobaczyć w przypadku elektroencefalografii (EEG), niezależnie od podstawowej przyczyny zmęczenia (Craig i in., 2012; Perrier i in., 2016; Tran i in., 2020; Arnau i in., 2021; Pershin i in., 2012; Perrier i in., 2016; Tran i in. Moghadam i Maleki, 2023). Powszechnym odkryciem jest to, że moc pasma alfa (8-12 Hz), Theta (4-7 Hz) i delta (1-3 Hz) wzrasta. Wzrost mocy pasma odzwierciedla zwiększone synchroniczne odpalanie neuronów neokortykalnych, co może odzwierciedlać zmniejszoną aktywność czołową i kontrolę nad innymi obszarami mózgu. Podobne ustalenia zaobserwowano u pacjentów z rozwiniętymi zmęczeniem ze stwardnieniem rozsianym, rakiem i fibromialgią (Fallon i in., 2018; Keune i in., 2019; Park i in., 2019).

W niektórych badaniach zmęczenie związane jest ze zmniejszeniem przedczołowego metabolizmu glukozy mózgowej, co można zaobserwować w przypadku tomografii emisyjnej pozytronowej 2- 18F-2-deoksy-glukozy (FDG-PET). Dotyczyło to pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (Roelcke i in., 1997) i wirusowego zapalenia wątroby (Heeren i in., 2011).

Te badania oparte na EEG i FDG-PET sugerują ważny element mózgu w generowaniu poczucia wyczerpania lub zmęczenia.

2. Potrzeba opisu Istnieje potrzeba wyjaśnienia, czy zmęczenie CP jest spowodowane przede wszystkim upośledzeniem mięśni, w tym obwodowym bólem mięśniowo -szkieletowego, czy też ma dominujący składnik ośrodkowy nerwowy. Wyjaśnienie to powinno prowadzić do habilitacji dla tej grupy pacjentów, a także zwiększyć zrozumienie siebie i ich sytuacji życiowej.

3. Hipotezy i cele

Hipotezy:

1. Postawiamy hipotezę, że zmęczenie związane z CP ma sygnaturę EEG i FDG-PET, która wyjaśnia (brak) udziału płatów czołowych w kontrolowaniu aktywności domniemanej sieci zmęczenia.
2. Postawiamy hipotezę, że EEG i FDG-PET rozróżniają poważnie zmęczeni i mniej poważnie zmęczeni pacjentów z CP, podkreślając aktywność domniemanej sieci zmęczeniowej.

Cele:

1. Naszym celem jest wyjaśnienie, czy zmęczenie związane z CP jest przede wszystkim „zjawiskiem mięśni”, czy „zjawiskiem mózgu”.
2. Naszym celem jest zidentyfikowanie dysfunkcji do tej pory niezidentyfikowanych obszarów mózgu jako głównego wkładu w doświadczenie zmęczeniowe u pacjentów z CP.

4. Uczestnicy organizacji i metodologii projektu to dorośli (> 18 lat) z CP. Uczestnicy są rekrutowani z ambulatoryjnego oddziału neuroabilitacji, szpitala uniwersyteckiego w Oslo, gdzie regularnie leczą toksyną botulinową i/lub baklofenu.

EEG wykonuje się z elektrodami głowy w szpitalu uniwersyteckim w Oslo. Pacjenci są skierowani do Departamentu Medycyny Radionuklearnej dla FDG-PET na zasadzie klinicznej w celu zbadania przyczyny ich zmęczenia lub innych dolegliwości związanych z ich CP. Mamy duże doświadczenie, że badanie FDG-PET w tej grupie pacjentów ma wielką korzyść kliniczną, zarówno w celu poprawnej diagnozy, jak i szczegółów codziennych wyzwań poszczególnych pacjentów.

4.1.2. Projekt badania pięćdziesięciu CP pacjentów z zmęczeniem o różnym stopniu, od zmęczenia do poważnie wyniszczającego zmęczenia, zostanie uwzględniony w projekcie. Pacjenci wypełnią zmęczenie kardera i kwestionariusze nasilenia zmęczenia przed poddaniem EEG i FDG-PET. Kwestionariusz zmęczeniowy Kaldera obejmuje ocenę tego, jak długo pacjent doświadczył zmęczenia. 4.1.3. Ryzyko nie przewidujemy poważnego ryzyka podczas badania w odniesieniu do uczestniczących pacjentów lub naukowców. W żadnym wypadku badanie nie utrudni się ani nie opóźni interwencji terapeutycznych.

4.1.4. Pacjenci z statystykami zostaną przydzielani do jednej z dwóch grup w zależności od tego, czy ich zmęczenie jest ciężkie, czy łagodne. Pacjenci z CP z ciężkim zmęczeniem będą porównywani z pacjentami z łagodnym (lub brakiem) zmęczenia w odniesieniu do sygnału FDG-PET i mocy pasma EEG w częstotliwościach alfa, theta i delta. Wyniki FDG-PET zostaną również porównane z próby normatywnej, która jest rutynowo stosowana na Wydziale Medycyny Radionuklearnej, Szpital Uniwersytecki w Oslo.

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona za pomocą testów parametrycznych lub nieparametrycznych (1-kierunkowa ANOVA lub 1-drogowa ANOVA na rangach z testami post-hoc), odpowiednio. Odbędzie się również porównanie lewej prawicowych danych EEG i danych FDG-PET w projekcie par.

Na podstawie naszego doświadczenia z mniejszymi wielkościami próbek (Dahlberg 2014; 2015; 2016) uważamy, że wielkość próby 50 pacjentów z CP wystarczy, aby rozpoznać ważne wzorce.

4.3. Budżet nie ma odszkodowania dla uczestników lub badaczy w tym projekcie. Wszelkie koszty są objęte rocznym zasiłkiem z University of Oslo do profesora Hassel z NOK 100 000.

4.4. Plan działań, widoczność i rozpowszechnianie wyniki badania zostaną opublikowane w recenzowanych międzynarodowych czasopismach medycznych. Widoczność krajowa zostanie osiągnięta poprzez publikowanie materiałów na temat norweskich platform internetowych.

5. Zaangażowanie użytkowników Projekt tego badania został w dużej mierze opracowany podczas wywiadów klinicznych z pacjentami z CP na Wydziale Neurohabilitacji, Szpital Uniwersytecki w Oslo. Ich informacja zwrotna (podczas konsultacji kontrolnych dotyczących spastyczności lub leczenia padaczki) zostaną uwzględnione w opracowaniu badania i interpretacji wyników.

6. Rozważania etyczne pacjenci z CP często zmagają się ze zmęczeniem. Podczas gdy ich upośledzenie ruchowe jest często łatwo widoczne, zmęczenie nie jest i pozostaje wyzwaniem do zrozumienia dla samych pacjentów i ich otoczenia. Uważamy, że istnieje silny element etyczny w próbie rozplątania różnych dolegliwości związanych z CP, i że przypisanie zmęczenia związanego z CP jego prawidłowej przyczynie poprawi rozumiał pacjentów, a także ich zdolność do mądrego wyboru między alternatywami habilitacji. Nie widzimy, że planowane badanie wiąże się z poważnymi wyzwaniami etycznymi dla uczestników, do których ich dolegliwości są dalekie od nowych; Natomiast z naszego doświadczenia wynika, że pacjenci z CP stwierdzają, że zawód lekarza unika problemu zmęczenia, ponieważ niewiele jest leczenia tego aspektu CP.

7. REFERENCJE ARNAU S, BRüMMER T, LIEGEL N, WADCHER E. Psychophysiology. 2021; 58 (6): E13805. doi: 10.1111/psip.13805.

Azadi Moghadam M, Maleki A. Front Hum Neurosci. 2023; 17: 1248474. doi: 10.3389/fnhum.2023.1248474.

Bekteshi S, Monbaliu E, McIntyre S, Saloojee G, Hilberink SR, Tatishvili N, Dan B. W kierunku funkcjonalnej poprawy zaburzeń ruchowych związanych z porażeniem mózgowym. Lancet Neurol. 2023; 22 (3): 229-243. DOI: 10.1016/S1474-4422 (23) 00004-2.

Brunton LK, Rice CL. Zmęczenie w porażeniu mózgowym: recenzja krytyczna. Dev neurehabil. 2012; 15 (1): 54-62. doi: 10.3109/17518423.2011.629633.

Cooper MS, Mackay MT, Dagia C, Fahey MC, Howell KB, Reddihough D, Reid S, Harvey AS. Zespoły epilepsji w porażeniu mózgowym: różnorodne, ewoluujące i przeważnie samoograniczone. Mózg. 2023; 146 (2): 587-599. DOI: 10.1093/Brain/AWAC274.

Craig A, Tran Y, Wijesuriya N, Nguyen H. Regionalne zmiany aktywności fali mózgu związane ze zmęczeniem. Psychysiologia. 2012; 49 (4): 574-82. doi: 10.1111/j.1469-8986.2011.01329.x.

Dahlberg D, Ivanovic J, Hassel B. Wysokie pozakomórkowe stężenie glutaminianu aminokwasów pobudzających i asparaginianu w ludzkim ropniu mózgu. Neurochem int. 2014; 69: 41-47.

Dahlberg D, Ivanovic J, Mariussen E, Hassel B. Wysokie poziomy pozakomórkowe metali potasowych i śladowych w ludzkim ropniu mózgu. Neurochem int. 2015; 82: 28-32.

Dahlberg D, Ivanovic J, Hassel B. Toksyczne poziomy amoniaku w ludzkim ropniu mózgu. J Neurosurg. 2016; 124: 854-60 DUTIA I, ERES R, Sawyer SM, Pennacchia J, Johnston LM, Cleary S, Reddihough D, Coghill D. Zmęczenie doświadczane przez osoby z porażeniem mózgowym: systematyczny przegląd narzędzi oceny i drzewa decyzyjnego. Rehabilia Disabil. 2024; 46 (9): 1751-1759. doi: 10.1080/09638288.2023.2205175.

Fallon N, Chiu Y, Nurmikko T, Stancak A. Zmieniono oscylacje teta w spoczynku EEG pacjentów z zespołem fibromialgii. EUR J Pain. 2018; 22 (1): 49-57. DOI: 10.1002/EJP.1076.

Fishbain DA, Cole B, Cutler RB, Lewis J, Rosomoff HL, Fosomoff RS. Czy ból jest zmęczony? Ustrukturyzowany przegląd oparty na dowodach. Pain Med. 2003; 4 (1): 51-62. doi: 10.1046/j.1526-4637.2003.03008.x.

Gonzalez-Mantilla PJ, Hu Y, Myers SM, Finucane BM, Ledbetter DH, Martin CL, Moreno-de-Luca A. Wydajność sekwencjonowania egzomu w porażeniu mózgowym i implikacje dla wytycznych dotyczących testowania genetycznego. Jama Pediatr. 2023; 177 (5): 472-478. doi:

10.1001/Jamapediatrics.2023.0008. Hassel B, De Souza GA, Stensland ME, Ivanovic J, Voie Ø, Dahlberg D. Proteom ropy z ludzkiego ropnia mózgu: białka neurotoksyczne pochodzące z gospodarza i różnorodność typu komórkowego ropy CNS. J Neurosurg. 2017; 20: 1-9.

Heeren M, Weissenborn K, Arvanitis D, Bokemeyer M, Goldbecker A, Tountopoulou A, Peschel T, Grosskreutz J, Hecker H, Buchert R, Berding G. J Mżerb. Metab. 2011; 31 (11): 2199-208. doi:

10.1038/jcbfm.2011.82. Jacobson DNO, Löwing K, Tedroff K. Jakość życia, bólu i zmęczenia związana ze zdrowiem u młodych dorosłych z porażeniem mózgowym. Dev Med Child Neurol. 2020; 62 (3): 372-378. doi: 10.1111/dmcn.14413.

Janzing AM, Eklund E, de Koning TJ, Eggink H. Charakterystyka kliniczna sugerująca przyczynę genetyczną w porażeniu mózgowym: przegląd systematyczny. Pediatr Neurol. 2024; 153: 144-151. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2024.01.025.

Keune PM, Hansen S, Sauder T, Jaruszowic S, Kehm C, Keune J, Weber E, Schönenberg M, Oschmann P. Aktywność mózgu czołowego i szybkość przetwarzania poznawczego w stwardnieniu rozsianym: eksploracja treningu neurofeedbacka EEG. Neuroimage Clin. 2019; 22: 101716. doi: 10.1016/j.nicl.2019.101716.

Kildal E, Stadskleiv K, Boysen ES, Øderud T, Dahl IL, Seeberg TM, Guldal S, Strisland F, Morland C, Hassel B. Zwiększone funkcje częstości akcji serca jako sygnał ostrego stresu u osób niekomunikacyjnych z niepełnosprawnością intelektualną. SCI Rep. 2021; 11 (1): 6479. doi: 10.1038/s41598-021-86023-6.

Kwon Oy, Ahn HS, Kim HJ. Zmęczenie padaczki. Napad. 2017; 45: 151-159. doi: 10.1016/j.Seizure.2016.11.006.

McGuire DO, Tian LH, Yeargin-Allsopp M, Dowling NF, Christensen DL. Częstość występowania porażenia mózgowego, niepełnosprawności intelektualnej, utraty słuchu i ślepoty, National Health Equest Survey, 2009-2016. Disabil Health J. 2019; 12 (3): 443-451. doi: 10.1016/j.dhjo.2019.01.005.

McIntyre S, Goldsmith S, Webb A, Ehlinger V, Hollung SJ, McConnell K, Arnaud C, Smithers-Sheedy H, Oskoui M, Khandaker G, Himmelmann K; Globalna grupa rozpowszechnienia CP*. Globalne rozpowszechnienie porażenia mózgowego: analiza systematyczna. Dev Med Child Neurol. 2022; 64 (12): 1494-1506. doi: 10.1111/dmcn.15346.

OSKOUI M, Coutinho F, Dykeman J, Jetté N, Pringsheim T. Aktualizacja rozpowszechnienia porażenia mózgowego. Dev Med Child Neurol. 2013 czerwca; 55 (6): 509-19. doi: 10.1111/dmcn.12080.

Park Hy, Jeon HJ, Bang Yr, Yoon IY. Wielowymiarowe porównanie związanego z rakiem zmęczenia i zespołu przewlekłego zmęczenia: rola markerów psychofizjologicznych. Psychiatry Investig. 2019; 16 (1): 71-79. doi: 10.30773/pi.2018.10.26.

Perrier J, Jongen S, Vuurman E, Bocca ML, Ramaekers JG, Vermeeren A. Wydajność jazdy i fluktuacje EEG podczas jazdy samochodem po braku snu. Biol Psychol. 2016; 121 (Pt A): 1-11. doi: 10.1016/j.biopsycho.2016.09.010.

Pershin I, Candrian G, Münger M, Baschera GM, Rostami M, Eich D, Müller A. Czujność opisana przez efekt czasu na zadanie w aktywności EEG podczas zadania CUED GO/NOGO. Int J psychophysiol. 2023; 183: 92-102. doi: 10.1016/j.ijpsycho.2022.11.015.

Piscitelli D, Ferrello F, Ugolini A, Verola S, Pellicciari L. Właściwości pomiarowe systemu klasyfikacji funkcji silnika brutto, systemu klasyfikacji metaanalizowania funkcji motorycznej z metaanalizacją. Dev Med Child Neurol. 2021; 63 (11): 1251-1261. doi: 10.1111/dmcn.14910.

Puce L, Pallecchi I, Chamari K, Marinelli L, Innocenti T, Pedrini R, Mori L, Tompetto C. Systematyczny przegląd zmęczenia u osób z porażeniem mózgowym. Front Hum Neurosci. 2021; 15: 598800. doi: 10.3389/fnhum.2021.598800.

Reid SM, Meehan EM, Arnup SJ, Reddihough DS. Dev Med Child Neurol. 2018; 60 (7): 687-694. doi: 10.1111/dmcn.13773.

Roelcke U, Kappos L, Lechner-Scott J, Brunnschweiler H, Huber S, Ammann W, Plohmann A, Dellas S, Maguire RP, Missimer J, Radü EW, Steck A, Leenders KL. Zmniejszony metabolizm glukozy w kory czołowej i zwoju podstawy stwardnienia rozsianego pacjentów ze zmęczeniem: badanie 18F-fluorodeoksyglukozy pozytronowe. Neurologia. 1997 czerwca; 48 (6): 1566-71. doi: 10.1212/wnl.48.6.1566.

Tran Y, Craig A, Craig R, Chai R, Nguyen H. Wpływ zmęczenia psychicznego na aktywność mózgu: dowody z systematycznego przeglądu z metaanalizami. Psychysiologia. 2020; 57 (5): E13554. doi: 10.1111/psip.13554.

Van der Slot WMA, Benner JL, Brunton L, Engel JM, Gallien P, Hilberink SR, Månum G, Morgan P, Opheim A, Riquelme I, Rodby-bausquet E, şimşek TT, Thorpe de, van den berg-emons rjg, vogtle lk, papageorgiou G, Roebroeck Me. Ból u dorosłych z porażeniem mózgowym. Ann Phys Rehabil Med. 2021; 64 (3): 101359. doi: 10.1016/j.rehab.2019.12.011. Vinkel MN, Rackauskaite G, Finnerup NB. Klasyfikacja bólu u dzieci z porażeniem mózgowym. Dev Med Child Neurol. 2022; 64 (4): 447-452. doi: 10.1111/dmcn.15102