Proč se lidé s mozkovou obrnou často cítí unaveni?

1.1. Cerebrální obrna: Epidemiologie a symptomatologie

Cerebral Palsy (CP) je neurodevelopmentální porucha s prevalencí 0,2-0,5% (Oskoii a kol., 2013; McGuire a kol., 2019; McIntyre a kol., 2022). Ve většině případů je stav patrný z raného života a ovlivňuje motorickou aktivitu. Tři fenotypy CP jsou rozpoznány podle motorového postižení:

Spastic CP, dyskinetický CP a ataktický CP (Bekteshi et al., 2023). Tyto varianty jsou považovány za patologie ovlivňující kortikofugální trakty, bazální ganglie a mozečku.

CP je klasifikován do 5 kategorií, v závislosti na závažnosti motorické dysfunkce (Piscitelli et al., 2021). Systém klasifikace funkcí hrubého motoru (GMFCS) I znamená, že pacient se může pohybovat, chodit po schodech a běžet a skočit bez jakékoli formy pomoci. GMFCS Level II znamená, že pacient se pohybuje s určitými obtížemi, nemůže běžet nebo skočit a při chůzi po schodech je třeba držet kolejnici. GMFCS Level III znamená, že pacient potřebuje ruční pomoc (hůl, berle) a potřebuje invalidní vozík pro delší vzdálenosti GMFCS úroveň IV znamená, že pacient má omezenou schopnost pohybovat se autonomně a používá invalidní vozík. GMFCS Level V znamená, že pacient obvykle používá invalidní vozík. CP má ve většině případů, kdy lze příčinu identifikovat, genetické pozadí, často de novo mutace, zatímco perinatální stav (asfyxie, novorozenecká mozková infekce) je menší příčinou CP (Gonzalez-Mantilla a kol., 2023; Janzing a kol., 2024).

1.2 Komorbidity v CP: Únava, bolest, intelektuální postižení a únava epilepsie jsou u pacientů CP běžná u pacientů s CP, což postihuje přibližně 40% (Jacobson et al., 2020). Únava v CP je běžně interpretována jako únava svalů související s poškozením motoru CP (Brunton a Rice, 2012; Puce et al., 2021). Roste porozumění, že duševní únava je důležitým aspektem CP (Puce et al., 2021); Nedávný přehled však nezjistil žádný platný nástroj pro měření duševní únavy v CP (Dutia et al., 2024), který ukazuje na důležitou překážku ve výzkumu únavy v CP.

Bolest postihuje přibližně 50% pacientů s CP (van der Slot a kol., 2021; Jacobson a kol., 2020). Bolest může pocházet z muskuloskeletálního systému souvisejícího s nepřetržitým napětím svalů, vazeb a kostra způsobeného spasticitou a neegonomickými pozicemi, které je pacient nucen předpokládat během chůze, na invalidním vozíku nebo v posteli. K tomuto obrázku přidávají skolióza, posun kyčle a břišní nepohodlí. Svalové křeče, např. U telat nebo chodidel nohou, jsou bolestivé, (obvykle) přechodné, svalové kontrakce jsou také běžné v CP (Vinkel et al., 2022). Existuje silná souvislost mezi bolestí a únavou (Fishbain et al., 2003), což může mít zvláštní význam v této studii.

Intelektuální postižení postihuje přibližně 45% pacientů s CP (Reid et al., 2018). U některých pacientů inhibuje intelektuální postižení schopnost sdělit potřebu pacienta o pomoc při zmírnění jejich onemocnění, včetně bolesti (Kildal et al., 2021).

Epilepsie postihuje přibližně 30% pacientů s CP (Cooper et al., 2023). Protože epilepsie je spojena s únavou (Kwon et al., 2017), může v této studii přispět k celkovému únavovému obrazu.

1.3 Únava v CP, dominantním příznakem, který je považován za motorový problém. Únava spolu s bolestí, omezením motoru, epilepsií a intelektuálním postižením představuje hlavní překážku účasti na pracovním a společenském životě. Podle našich zkušeností je únava hlavním důvodem, proč se mnoho pacientů CP nedokáže vyrovnat v pracovním prostředí, protože neustálý pocit vyčerpání vylučuje smysluplnou účast. CP je do značné míry považován za stav, který omezuje motorickou aktivitu. To platí pro denní nebo týdenní fyzioterapii, jakož i pro lékařskou léčbu, jako je anti-spastická léčba (injekce botulinum toxinu do spastických svalů a léčbu baclofenem) a nápravnou ortopedickou chirurgii. I když tato léčba může také do jisté míry zmírnit únavu, je naší zkušeností, že pacienti CP nadále zažívají únavu i přes rozsáhlou léčbu motorických příznaků.

1.4. Neurobiologický pohled na únavu: Únavný zážitek je fenomén mozku, společným pohledem je, že únava pramení z motorických obtíží, bolesti a křečí. Neurobiologickým pohledem na únavu by však bylo, že únava je zážitek, který vyžaduje nervové reprezentaci v mozku ve formě „únavové sítě“. Tento pohled poskytuje určitou podporu ze skutečnosti, že tolik nemocí, akutních a chronických, vyžaduje únavu, což vede k konceptu, že mnoho nemocí a podmínek může vyvolat tuto domnělou „únavovou síť“.

Předchozí práce u zdravých dobrovolníků ukázala, že vývoj únavy je spojen se změnami v mozkové aktivitě, zejména ve frontálních lalocích, jak lze vidět u elektroencefalografie (EEG), bez ohledu na základní příčinu únavy (Craig a kol., 2012; A a kol. 2023; Arnau a kol., 2021; Moghadam a Maleki, 2023). Společným nálezem je, že se zvyšuje síla pásma alfa (8-12 Hz), theta (4-7 Hz) a delta (1-3 Hz). Zvýšení síly pásma odráží zvýšené synchronní odpalování neokortikálních neuronů, což může odrážet sníženou frontální aktivitu a kontrolu nad jinými oblastmi mozku. Podobné nálezy byly pozorovány u pacientů s únavou s roztroušenou sklerózou, rakovinou a fibromyalgií (Fallon a kol., 2018; Keune a kol., 2019; Park a kol., 2019).

V některých studiích byla únava spojena se snížením prefrontálního metabolismu mozkové glukózy, jak je vidět u 2- 18F-2-deoxy-glukózové emisní tomografie (FDG-PET). To se vztahovalo na pacienty s roztroušenou sklerózou (Roelcke a kol., 1997) a virovou hepatitidou (Heeren et al., 2011).

Tyto studie založené na EEG a FDG-PET naznačují důležitou mozkovou složku při generování pocitu vyčerpání nebo unavení.

2. potřeba Popis Je třeba objasnit, zda únava v CP je primárně způsobena poškozením svalů, včetně periferní muskuloskeletální bolesti, nebo zda má převládající centrální nervovou složku. Toto objasnění by mělo vést habilitační úsilí pro tuto skupinu pacientů a také posílit porozumění pacientům o sobě a jejich životní situaci.

3. hypotézy a cíle

Hypotézy:

1. Předpokládáme, že únava související s CP má podpis EEG a FDG-PET, který vysvětluje (nedostatek) účasti čelních laloků při kontrole aktivity předpokládané únavové sítě.
2. Předpokládáme, že EEG a FDG-PET rozlišují mezi těžce únavovou a méně těžce únavou pacientů s CP zdůrazněním aktivity předpokládané únavové sítě.

Cíle:

1. Naším cílem je objasnit, zda je únava související s CP primárně „svalovým jevem“ nebo „mozkovým jevem“.
2. Naším cílem je identifikovat dysfunkci dosud neidentifikovaných oblastí mozku jako hlavní přínos k únavové zkušenosti u pacientů s CP.

4. Organizace projektů a metodika Účastníci jsou dospělí (> 18 let) s CP. Účastníci jsou přijímáni z ambulantní klinické oddělení neurohabilitace v Oslo University Hospital, kde pacienti pravidelně dostávají léčbu toxinem a/nebo baklofenem pro spasticitu.

EEG se provádí s skalp elektrodami ve univerzitní nemocnici v Oslo. Pacienti jsou odkazováni na oddělení radionukleární medicíny pro FDG-PET na klinickém základě, aby prozkoumali důvod své únavy nebo jiných stížností souvisejících s jejich CP. Máme dostatečné zkušenosti, že FDG-PET zkoumání této skupiny pacientů má velký klinický přínos, a to jak pro správnou diagnózu, tak pro specifika každodenních výzev jednotlivého pacienta.

4.1.2. Do projektu bude zahrnuto návrh studie Padesát pacientů CP s únavou různých stupňů, od žádné únavy až po vážně vysilující únavu. Před podstoupením EEG a FDG-PET dokončí pacienti dotazníky Chalderovy únavy a dotazníky závažnosti únavy. Dotazník o únavě Chaldera zahrnuje hodnocení toho, jak dlouho pacient zažil únavu. 4.1.3. Rizika nepředpokládáme během studie hlavní rizika s ohledem na zúčastněné pacienty nebo vědce. Za žádných okolností nebude studie bránit nebo zpožďovat jakékoli terapeutické intervence.

4.1.4. Pacienti statistik budou přiděleni jedné z dvou skupin podle toho, zda je jejich únava závažná nebo mírná. Pacienti CP s těžkou únavou budou porovnáni s pacienty s mírnou (nebo nepřítomností) únavy s ohledem na signál FDG-PET a sílu EEG pásmu ve frekvenci alfa, Theta a delta. Výsledky FDG-PET budou také porovnány s normativním vzorkem, který se používá běžně na oddělení pro radionukleární medicínu, Univerzitní nemocnice v Oslu.

Statistická analýza bude prováděna parametrickými nebo neparametrickými testy (1-cestná ANOVA nebo 1-Way ANOVA v řadách s post-hoc testy), podle potřeby. V párovém návrhu bude také existovat levicové porovnání hemisférických dat EEG a FDG-PET.

Na základě našich zkušeností s menšími velikostmi vzorků (Dahlberg 2014; 2015; 2016) se domníváme, že velikost vzorku 50 pacientů s CP stačí k rozeznání důležitých vzorců.

4.3. Rozpočet Neexistuje žádná kompenzace účastníkům nebo výzkumníkům v tomto projektu. Jakékoli náklady jsou pokryty ročním příspěvkem od University of Oslo až po profesora Hassel z NOK 100 000.

4.4. Plán aktivit, viditelnosti a šíření výsledků studie bude zveřejněn v recenzovaných mezinárodních lékařských časopisech. Národní viditelnost bude dosažena publikováním materiálu na norských webových platformách.

5. Zapojení uživatelů Návrh této studie byl do značné míry koncipován během klinických rozhovorů s pacienty CP na Katedře neurohabilitace v Oslo University Hospital. Jejich zpětná vazba (během následných konzultací pro spasticitu nebo léčbu epilepsie) bude zahrnuta do vývoje studie a do interpretace výsledků.

6. Etické úvahy Pacienti s CP často bojují s únavou. I když je jejich poškození motoru často zjevné, únava není a zůstává výzvou pro pochopení pro samotné pacienty a pro své okolí. Cítíme, že existuje silný etický prvek ve snaze oddělit různá onemocnění spojená s CP, a že přisuzování únavy související s CP své správné příčině zlepší sebepochopení pacientů a jejich schopnost moudře zvolit mezi alternativami habilitace. Nevidíme, že plánovaná studie zahrnuje pro účastníky závažné etické výzvy, kterým jejich onemocnění zdaleka nejsou nové; Naproti tomu je naší zkušeností, že pacienti CP zjistili, že lékařská profese se vyhýbá problému únavy, protože pro tento aspekt CP není k dispozici jen málo.

7. Reference Arnau S, Brümmer T, Liegel N, Wascher E. Psychofyziologie. 2021; 58 (6): E13805. doi: 10.1111/psyp.13805.

Azadi Moghadam M, Maleki A. Front Hum Neurosci. 2023; 17: 1248474. doi: 10,3389/fnhum.2023.1248474.

Bekteshi S, Monbaliu E, McIntyre S, Saloojee G, Hilberink SR, Tatishvili N, Dan B. Směrem k funkčnímu zlepšení motorových poruch spojených s mozkovou obrnou. Lancet Neurol. 2023; 22 (3): 229-243. doi: 10.1016/s1474-4422 (23) 00004-2.

Brunton LK, Rice CL. Únava v dětské mozkové obrny: Kritická recenze. Dev Neurorehabil. 2012; 15 (1): 54-62. doi: 10.3109/17518423.2011.629633.

Cooper MS, Mackay MT, Dagia C, Fahey MC, Howell KB, Reddihough D, Reid S, Harvey AS. Syndromy epilepsie u mozkové obrny: rozmanitý, vyvíjející se a většinou omezený. Mozek. 2023; 146 (2): 587-599. doi: 10.1093/mozek/awac274.

Craig A, Tran Y, Wijesuriya N, Nguyen H. Změny regionální aktivity mozkové vlny spojené s únavou. Psychofyziologie. 2012; 49 (4): 574-82. doi: 10.1111/j.1469-8986.2011.01329.x.

Dahlberg D, Ivanovic J, Hassel B. Vysoká extracelulární koncentrace excitačních aminokyselin glutamátu a aspartátu v abscesu lidského mozku. Neurochem int. 2014; 69: 41-47.

Dahlberg D, Ivanovic J, Mariussen E, Hassel B. Vysoké extracelulární hladiny draslíku a stopování kovů v abscesu lidského mozku. Neurochem int. 2015; 82: 28-32.

Dahlberg D, Ivanovic J, Hassel B. Toxické hladiny amoniaku v abscesu lidského mozku. J Neurosurg. 2016; 124: 854-60 Dutia I, Eres R, Sawyer SM, Pennacchia J, Johnston LM, Cleary S, Reddihough D, Coghill D. Únava, která zažívají lidé s mozkovou obrnou: systematický přehled nástrojů pro hodnocení a strom rozhodování. Disabil Rehabil. 2024; 46 (9): 1751-1759. doi: 10.1080/09638288.2023.2205175.

Fallon N, Chiu Y, Nurmikko T, Stancak A. Změnil theta oscilace v klidovém EEG pacientů s fibromyalgií. Eur J bolest. 2018; 22 (1): 49-57. doi: 10.1002/ejp.1076.

Fishbain DA, Cole B, Cutler RB, Lewis J, Rosomoff HL, Fosomoff Rs. Je únavná bolest? Strukturovaný přehled založený na důkazech. Bolest med. 2003; 4 (1): 51-62. doi: 10.1046/j.1526-4637.2003.03008.x.

Gonzalez-Mantilla PJ, Hu Y, Myers SM, Finucane BM, Ledbetter DH, Martin CL, Moreno-De-Luca A. Diagnostický výnos exome sekvenování v mozkové obrně a důsledky pro pokyny pro genetické testování. Jama Pediatr. 2023; 177 (5): 472-478. doi:

10.1001/Jamapediatrics.2023.0008. Hassel B, De Souza GA, Stensland ME, Ivanovic J, Voie Ø, Dahlberg D. Proteom hnisu hnisů lidského mozku: neurotoxické proteiny odvozené od hostitele a rozmanitost buněčného typu CNS PU. J Neurosurg. 2017; 20: 1-9.

Heeren M, Weissenborn K, Arvanitis D, Bokemeyer M, Goldbecker A, Tountopoulou A, Peschel T, Grosskreutz J, Hecker H, Buchert R, Berding G. J Cereb Blood Flow Metab. 2011; 31 (11): 2199-208. doi:

10.1038/jcbfm.2011.82. Jacobson Dno, Löwing K, Tedroff K. U mladých dospělých s mozkovou obrnou kvalita života, bolesti a únavy. Dev Med Child Neurol. 2020; 62 (3): 372-378. doi: 10.1111/dmcn.14413.

Janzing AM, Eklund E, De Koning TJ, Eggink H. Klinické charakteristiky naznačující genetickou příčinu v mozkové obrze: systematický přehled. Pediatr Neurol. 2024; 153: 144-151. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2024.01.025.

Keune PM, Hansen S, Sauder T, Jaruszowic S, Kehm C, Keune J, Weber E, Schönenberg M, Oschmann P. Přední mozková aktivita a rychlost kognitivního zpracování v roztroušené skleróze: zkoumání tréninku EEG neurofeedback. Neuroimage Clin. 2019; 22: 101716. doi: 10.1016/j.nicl.2019.101716.

Kildal E, Stadskleiv K, Boysen ES, Øderud T, Dahl IL, Seeberg TM, Guldal S, Strisland F, Morland C, Hassel B. Zvýšené funkce srdeční frekvence jako signál akutní tísně u nekomunikujících osob s intelektuálním rozsahováním. Sci Rep. 2021; 11 (1): 6479. doi: 10.1038/s41598-021-86023-6.

Kwon Oy, Ahn HS, Kim HJ. Únava v epilepsii. Záchvat. 2017; 45: 151-159. doi: 10.1016/j.seizure.2016.11.006.

McGuire DO, Tian LH, Yeargin-Allsopp M, Dowling NF, Christensen DL. Prevalence obrny mozku, intelektuálního postižení, ztráty sluchu a slepoty, National Health Interview Survey, 2009–2016. Disabil Health J. 2019; 12 (3): 443-451. doi: 10.1016/j.dhjo.2019.01.005.

McIntyre S, Goldsmith S, Webb A, Ehlinger V, Hollung SJ, McConnell K, Arnaud C, Smithers-Sheedy H, Oskuoui M, Khandaker G, Himmelmann K; Globální skupina prevalence CP*. Globální prevalence mozkové obrny: systematická analýza. Dev Med Child Neurol. 2022; 64 (12): 1494-1506. doi: 10.1111/dmcn.15346.

Oskoui M, Coutinho F, Dykeman J, Jetté N, Pringsheim T. Aktualizace prevalence mozkové obrny. Dev Med Child Neurol. 2013 červen; 55 (6): 509-19. doi: 10.1111/dmcn.12080.

Park Hy, Jeon HJ, Bang Yr, Yoon IY. Multidimenzionální srovnání únavy a syndromu chronické únavy související s rakovinou: role psychofyziologických markerů. Psychiatrie Investing. 2019; 16 (1): 71-79. doi: 10,30773/pi.2018.10.26.

Perrier J, Jongen S, Vuurman E, Bocca ML, Ramaekers JG, Vermereren A. Řízení výkonu a výkyvy EEG během jízdy na silnici po deprivaci spánku. Biol Psychol. 2016; 121 (PT A): 1-11. doi: 10.1016/j.biopsycho.2016.09.010.

Pershin I, Candrian G, Münger M, Baschera GM, Rostami M, Eich D, Müller A. Vigilance popsaná efektem času na úkolu v aktivitě EEG během úkolu Cued Go/Nogo. Int J Psychophysiol. 2023; 183: 92-102. doi: 10.1016/j.ijpsycho.2022.11.015.

Piscitelli D, Ferrarello F, Ugolini A, Verola S, PellicCiari L. Měření vlastností hrubé klasifikační systémy motorické funkce, systém klasifikace hrubé motorické funkce s analýzou meta-analýzy. Dev Med Child Neurol. 2021; 63 (11): 1251-1261. doi: 10.1111/dmcn.14910.

Puce L, Pallecchi I, Chamari K, Marinelli L, Innocenti T, Pedrini R, Mori L, Trompetto C. Systematický přehled únavy u jedinců s mozkovou obrnou. Front Hum Neurosci. 2021; 15: 598800. doi: 10,3389/fnhum.2021.598800.

Reid SM, Meehan EM, Arnup SJ, Reddihough DS. Dev Med Child Neurol. 2018; 60 (7): 687-694. doi: 10.1111/dmcn.13773.

Roelcke U, Kappos L, Lechner-Scott J, Brunnschweiler H, Huber S, Ammann W, Plohmann A, Dellas S, Maguire RP, Missimer J, Radü EW, Steck A, Leenders KL. Snížený metabolismus glukózy ve frontální kůře a bazálních gangliích pacientů s roztroušenou sklerózou s únavou: studie 18F-fluorodeoxyglukózy pozitronové emisní tomografie. Neurologie. 1997 červen; 48 (6): 1566-71. doi: 10.1212/wnl.48.6.1566.

Tran Y, Craig A, Craig R, Chai R, Nguyen H. Vliv duševní únavy na mozkovou aktivitu: Důkazy ze systematického přezkumu s metaanalýzou. Psychofyziologie. 2020; 57 (5): E13554. doi: 10.1111/psyp.13554.

Van der Slot WMA, Benner JL, Brunton L, Engel JM, Gallien P, Hilberink SR, Månum G, Morgan P, Opheim A, Riquelme I, Rodby-Bousquet E, şimşek TT, Thorpe DE, Van den Berg-Emons RJG, Vogle LK, Roebroeck ME. Bolest u dospělých s mozkovou obrnou. Ann Phys Rehabil Med. 2021; 64 (3): 101359. doi: 10.1016/j.rehab.2019.12.011. Vinkel MN, Rackauskaite G, Finnerup NB. Klasifikace bolesti u dětí s dětskou mozkovou obrnou. Dev Med Child Neurol. 2022; 64 (4): 447-452. doi: 10.1111/dmcn.15102