Melatonin kontra Midazolam hos barn som gjennomgår tonsillektomi

Preoperativ angst er en vanlig og betydelig bekymring hos pediatriske pasienter som gjennomgår kirurgi. Angst er definert som en følelse av uro, frykt eller ubehag om en forestående hendelse, og i kirurgisk setting oppstår den primært fra frykt for separasjon fra foreldre, ukjente omgivelser, smertefulle stimuli og den ukjente naturen til prosedyren selv (Kain et al., 2006). Studier estimerer at opptil 60-70% av barn opplever betydelig preoperativ angst, med yngre barn, de med sky temperament og de som gjennomgår gjentatte operasjoner som har høyere risiko (Chow et al., 2016).

Årsaker og bidragende faktorer Flere faktorer bidrar til økt angst hos barn før operasjon. Disse inkluderer utviklingsstadiet, tidligere sykehusinnleggelser, foreldrenes angstnivåer, mangel på tilstrekkelig forberedelse eller informasjon, og tilstedeværelsen av ukjent medisinsk personell (Fortier et al., 2010). Barn i alderen mellom 1 og 5 år er spesielt sårbare på grunn av deres begrensede mestringsmekanismer og frykt for separasjon. Et barns temperament, som skyhet eller atferdshemming, påvirker også angstnivåene (Davidson et al., 2006).

Kliniske implikasjoner av preoperativ angst Ubehandlet preoperativ angst har både umiddelbare og langsiktige konsekvenser. Det kan føre til økt ubehag under induksjon av anestesi, høyere behov for anestetiske midler, postoperativ smerte, oppvåkningsdelirium og forsinket bedring (Kain et al., 2004). Dessuten er det en sammenheng mellom preoperativ angst og utvikling av postoperativ maladaptiv atferd som mareritt, sengevæting, aggresjon og spiseforstyrrelser (Yuki og Daaboul, 2011) Vurdering av preoperativ angst Kvantifisering av angst hos barn er avgjørende for å veilede intervensjon. Flere validerte verktøy er tilgjengelige, inkludert den modifiserte Yale Preoperative Anxiety Scale (m-YPAS), som evaluerer atferd som aktivitetsnivå, vokalisering, følelsesmessig uttrykksfullhet og bruk av foreldre. Denne skalaen er pålitelig for å vurdere angstnivåer i den preoperative perioden (Ramkisson, 2019).

Behandlingsstrategier Preoperativ angst hos barn er et mangefasettert problem som betydelig påvirker kirurgiske utfall. Tidlig identifikasjon og passende intervensjoner, både atferdsmessige og farmakologiske, kan redusere angstnivåer, forbedre samarbeid og bidra til bedre perioperative opplevelser (Matthias og Samarasekera, 2012).

Behandling av preoperativ angst hos barn inkluderer både farmakologiske og ikke-farmakologiske metoder. Ikke-medikamentelle tilnærminger inkluderer foreldrenes tilstedeværelse under induksjon, atferdsmessige intervensjoner (f.eks. distraksjon, leketerapi, videospill) og preoperativ opplæring. Farmakologiske midler som midazolam og melatonin er også mye brukt for angstlindring. En multimodal tilnærming er ofte den mest effektive (Agbayani et al., 2020).

PREOPERATIV SEDERING OG FORMEDIKASJON I PEDIATRI Målet med preoperativ sedering og formedikasjon er å redusere angst, muliggjøre jevn induksjon av anestesi, redusere psykologisk traume og forbedre den generelle perioperative opplevelsen. Barn er spesielt sårbare for preoperativ stress, noe som gjør valg av trygg og effektiv formedikasjon avgjørende (Dave, 2019).

Formedikasjon hos barn har utviklet seg betydelig de siste tiårene. Opprinnelig ble sederende som kloralhydrat og opioider brukt, men bekymringer angående sikkerhet og postoperativ respirasjonsdepresjon skiftet fokus mot benzodiazepiner og andre tryggere midler. I de senere år har naturlige forbindelser som melatonin dukket opp som alternativer til syntetiske sederende (Beckman et al., 2017).

Klassifisering av sederingsteknikker

Sederingsteknikker kan klassifiseres som:

Farmakologisk Inkluderer benzodiazepiner (f.eks. midazolam), alfa-2 agonister (f.eks. klonidin, dekmedetomidin), antihistaminer og melatonin (Taghizadeh et al., 2015).

Ikke-farmakologisk Inkluderer foreldrenes tilstedeværelse, audiovisuell distraksjon (f.eks. tegneserier), hypnose, kognitiv atferdsterapi og musikkterapi (Kulakaç og Ustuner Top, 2025).

Administreringsmåter

Formedikasjon kan administreres via ulike ruter avhengig av middelet og pasientens preferanse:

• Oral: Mest brukt; enkelt å administrere og godt akseptert.
• Intranasal: Gir rask virkning; brukt for medisiner som midazolam og dekmedetomidin (Yuen et al., 2008, Sheta et al., 2014).
• Intramuskulær: Mindre foretrukket på grunn av smerte og frykt.
• Rektal: Av og til brukt, spesielt hos ukooperative barn.
• Sublingval og bukkal: Fremvoksende ruter for raskere absorpsjon uten invasiv administrering (Szczeklik og Fronczek, 2021).

Kriterier for ideell formedikasjon

Et ideelt formedikasjonsmiddel i pediatri bør:

• Være effektivt i å redusere angst og muliggjøre separasjon
• Ha rask virkning og kort varighet
• Være enkelt å administrere og akseptert av barnet
• Ha minimale bivirkninger
• Ikke forsinke bedring eller utskrivelse
• Vanlig brukte midler (Dave, 2019) Tabell 1: Ideelle formedikasjonskriterier og vanlig brukte midler i pediatri (Dave, 2019).

Formedikasjon reduserer angst, minimerer gråt under separasjon og induksjon, og kan forbedre samarbeid. Valg av middel avhenger av barnets egenskaper, operasjonstype og institusjonelle protokoller. Oralt midazolam forblir gullstandarden, men melatonin blir i økende grad foretrukket for sin naturlige opprinnelse og færre bivirkninger (Isik et al., 2008).

Preoperativ sedering og formedikasjon er avgjørende i pediatrisk anestesi. En tilpasset tilnærming som bruker både farmakologiske og atferdsmessige strategier sikrer optimale utfall. Fremveksten av midler som melatonin er lovende, spesielt i tilfeller hvor minimering av bivirkninger er en prioritet (Rana et al., 2024).

Generelle kontraindikasjoner for preoperativ sedering i pediatri Selv om preoperativ sedering er fordelaktig for å redusere angst og muliggjøre jevn induksjon, er det ikke universelt trygt for alle pediatriske pasienter. Flere kliniske scenarioer krever forsiktighet eller fullstendig unngåelse av sederende formedikasjon på grunn av risiko for bivirkninger eller forverring av underliggende tilstand (Yang et al., 2022).

1. Absolutte kontraindikasjoner

   Dette er tilstander hvor sedering er klart kontraindisert:

   • Alvorlig luftveisobstruksjon (f.eks. store mandler med obstruktiv søvnapné): Sedering kan forverre luftveiskollaps (Malviya et al., 2004).
   • Ustabil kardiopulmonal status: Sederende kan dempe respirasjons- eller hjertefunksjon (Jang og Kim, 2024)
   • Økt intrakranielt trykk: Enkelte sederende (f.eks. ketamin) kan øke cerebral blodstrøm og trykk (Jang og Kim, 2024)
   • Kjent overfølsomhet eller allergi mot sederende middel (Hertzog et al., 2019).
   • Mangel på passende overvåkningsutstyr eller trent personell for å håndtere luftveier og akuttsituasjoner (Pediatrics et al., 2006).

2. Relative kontraindikasjoner

   Disse krever nøye vurdering og individualisert risikofordelsanalyse:

   • Alvorlig leversvikt eller nyresvikt: Påvirker metabolisme og klaring av de fleste sederende.
   • Neurologiske lidelser (f.eks. epilepsi): Noen sederende kan senke anfallsterskelen.
   • Tidligere uønsket reaksjon på sedering eller paradoksal agitasjon.
   • Forsinket mage-tømming eller full mage: Øker aspirasjonsrisiko under dyp sedering.
   • Foreldrenes nektelse eller mangel på samtykke: Etisk og juridisk kontraindikasjon (Friedman, 2011) (Battaglini og De Rosa, 2024).

3. Forsiktighet i visse populasjoner

   • Spedbarn under 6 måneder: Umodne organsystemer kan øke risiko for apné og bradykardi.
   • Barn med utviklingshemming eller autisme: Kan ha atypiske responser eller kreve justert dosering.
   • Alvorlig underernæring eller dehydrering: Endrer legemiddelfordeling og klaring (Horeczko og Mahmoud, 2021).

MIDAZOLAM Midazolam er et vannløselig benzodiazepinderivat som er mye brukt i pediatrisk anestesi for preoperativ angstlindring, sedering og som induksjonsadjuvant. Det ble først syntetisert i 1976 og introdusert klinisk på grunn av sin raske virkning, korte varighet og relative sikkerhet sammenlignet med diazepam. Det fungerer primært som en positiv allosterisk modulator ved GABA-A-reseptorer, forsterker effekten av endogen GABA ved å øke frekvensen av kloridkanalåpning, noe som resulterer i hyperpolarisering og redusert nevronal eksiterbarhet (Khurmi et al., 2017).

Farmakodynamikk og farmakokinetikk Midazolam viser doseavhengige effekter, fra angstlindring ved lave doser til hypnose og amnesi ved høyere doser (Hong, 2022). Det er unikt blant benzodiazepiner for sin pH-avhengige ringstruktur: i sure løsninger er det vannløselig, men ved fysiologisk pH blir det lipofilt, noe som muliggjør rask opptak i hjernen. Det distribusjonsvolumet hos barn er større enn hos voksne, og halveringstiden varierer fra 1,5 til 3 timer hos friske pediatriske pasienter. Hos nyfødte og spedbarn kan halveringstiden være forlenget på grunn av umodne leverenzymsystemer (Coté og Wilson, 2008).

Midazolam gjennomgår levernedbrytning via CYP3A4-enzymet, og produserer en aktiv metabolitt, 1-hydroxymidazolam, som bidrar til dens sederende effekter men er mindre potent. Nyreekskresjon eliminerer både foreldermedikamentet og dets metabolitter. Derfor kreves forsiktighet hos pasienter med leversvikt eller nyresvikt (Flores-Pérez et al., 2023).

Figur 1: Midazolam metabolisme og virkningsmekanisme (Smith et al., 1981, Reves et al., 1985) Administreringsmåter

• Oral (0,5 mg/kg): Mest brukt for pediatrisk formedikasjon. Det har relativt rask virkning (15-30 minutter) og akseptabel smak når blandet med juice (Dowdy et al., 2023).
• Intranasal (0,2 mg/kg): Gir rask absorpsjon gjennom nesemukosa, spesielt nyttig hos ukooperative barn, med virkning på 5-10 minutter (Shah et al., 2024).
• Intravenøs (0,05-0,1 mg/kg): Foretrukket for titrerbar og umiddelbar sedering i prosedyre- eller intraoperativ bruk (Necula et al., 2025).
• Intramuskulær (0,1-0,15 mg/kg): Mindre foretrukket på grunn av smerte ved injeksjon og variabel absorpsjon, men fortsatt brukt når IV-tilgang ikke er tilgjengelig (Coté og Wilson, 2008).
• Rektal eller bukkal: Brukt spesielt i anfallsnødsituasjoner eller hos barn der IV-tilgang ikke er mulig (Coté og Wilson, 2008).

Kliniske anvendelser

Midazolam brukes i stor utstrekning i pediatrisk anestesi:

• Formedikasjon før induksjon.
• Prosedyresedering for bildediagnostikk, endoskopi eller mindre operasjoner.
• Anfallskontroll i akutte situasjoner (spesielt intranasal eller bukkal).
• Induksjonsadjuvant for barn som gjennomgår balansert anestesi (Lethin et al., 2023) (Jacqz-Aigrain og Choonara, 2021).

Det reduserer separasjonsangst under foreldreoverlevering, forbedrer maskeaksept og gir anterograd amnesi, og minimerer dermed traumatisk minnedannelse. Det blir ofte kombinert med ketamin eller opioider for å forsterke sedering og analgesi (Coté og Wilson, 2008).

Sikkerhet og bivirkninger

Selv om det generelt er trygt når brukt riktig, er midazolam forbundet med flere potensielle uønskede effekter:

• Respirasjonsdepresjon, spesielt ved høye doser eller når kombinert med opioider eller andre CNS-depressanter (Coté og Wilson, 2008).
• Paradoksale reaksjoner som agitasjon, disinhibisjon eller rastløshet forekommer hos 1-15% av barn, og er mer vanlig med høyere doser eller rask IV-administrering (Peter et al., 2024).
• Forsinket bedring eller "bakrus-effekt" kan forekomme, spesielt hos nyfødte eller de med leversvikt eller nyresvikt på grunn av forlenget halveringstid (Karunarathna et al., 2025)
• Hypotensjon, selv om uvanlig, kan forekomme spesielt når midazolam brukes med andre sederende eller hos hemodynamisk ustabile pasienter (Cappellini et al., 2024).
• Derfor er kontinuerlig overvåking av oksygenmetning, respirasjonsrate og sederingdybde avgjørende hos alle barn som mottar midazolam (Coté og Wilson, 2008) (Peter et al., 2024).

Evidensbasert effektivitet Studier har vist at midazolam er overlegen placebo i å redusere preoperativ angst og forbedre induksjonskvalitet. Imidlertid har bekymringer om dets kognitive effekter, spesielt amnesi og post-utskrivningsatferdsendringer, ført til at forskere har utforsket alternative midler som melatonin (Samarkandi et al., 2005).

MELATONIN Melatonin er et indolaminhormon syntetisert fra tryptofan i epifysen, spesielt som respons på mørke. Utover sin rolle i å regulere døgnrytmen, har melatonin angstdempende, hypnotiske, analgesiske, antioksidative og antiinflammatoriske effekter som i økende grad utnyttes i pediatrisk anestesi (Repova et al., 2022).

Farmakologi og virkningsmekanisme Melatonin virker primært på MT1 og MT2 G-protein-koblede reseptorer, hovedsakelig lokalisert i suprachiasmatisk kjernen i hypothalamus, hippocampus og andre CNS-steder. MT1 fremmer søvninduksjon, mens MT2 regulerer døgnrytmefaseforskyvninger. Melatonin modulerer også GABAerge, opioide og nitrittoksidbaner, noe som forklarer dens multimodale sederende og analgesiske effekter (Kurdi og Patel, 2013).

Figur 2: Farmakologi og virkningsmekanisme (Sharma et al., 2015). I motsetning til benzodiazepiner forårsaker ikke melatonin respirasjonsdepresjon, kognitive svekkelser eller avhengighet. Eliminasjonshalveringstiden er 30-60 minutter, men reseptorinteraksjonseffekter kan vare lenger. Det metaboliseres i leveren av CYP1A2 og ekskreteres som 6-sulfatoksymelatonin i urin (Beshir og Cook, 2021).

Pediatrisk dosering og administrering

Det finnes ingen universelt enighet om pediatrisk dose, men vanlig brukte doseringsregimer inkluderer:

• Oral: 0,2-0,5 mg/kg eller fast 3-6 mg, 30-60 minutter før anestesi (Kurdi og Patel, 2013, Gitto et al., 2016).
• Sublingval: samme dose, raskere virkning, ideelt for barn som ikke kan svelge.
• Rektal eller transdermal: utforsket hos nyfødte eller barn med enterale tilgangsproblemer.

Melatonin gis typisk 30-60 minutter før operasjon, noe som gir tilstrekkelig tid for topp serumkonsentrasjoner (Naguib et al., 2007).

Kliniske anvendelser i pediatrisk anestesi

Melatonin gir effektiv formedikasjon ved:

• Å redusere preoperativ angst og stressrelaterte kortisolnivåer
• Å muliggjøre jevnere foreldreseparasjon
• Å forbedre maskeaksept og IV-kanüle-toleranse
• Å redusere oppvåkningsdelirium, spesielt hos førskolebarn
• Å støtte postoperativ søvn og bedringskvalitet (Chen et al., 2025). Det er studert som et alternativ eller adjuvant til midazolam i ulike operasjoner, inkludert tonsillektomi, brokkreparasjon og tannlegeprosedyrer (Samarkandi et al., 2005).

Analgetisk og nevrobeskyttende effekt Melatonin utøver antinociceptive effekter ved å interagere med opioidreseptorer, kalsiumkanaler og antioksidative baner. Det reduserer behovet for postoperative opioider og støtter raskere bedring. Hos nyfødte og premature spedbarn viser melatonin nevrobeskyttende potensial i hypoksisk-iskemisk skade på grunn av sin antioksidative virkning (Gitto et al., 2016).

Sikkerhetsprofil

Melatonin er bemerkelsesverdig godt tolerert:

• Ingen respirasjons- eller kardiovaskulær depresjon
• Ingen hukommelsessvekkelse eller atferdsdysregulering
• Lav risiko for hormonell interferens med korttidsbruk
• Ingen avhengighet eller abstinensfenomener (Givler et al., 2023). Sjeldne bivirkninger inkluderer dagtidssøvnighet, hodepine eller milde humørendringer, men disse er sjeldne ved terapeutiske doser (Coté og Wilson, 2008).

Tabell 2: Sammenligning mellom midazolam og melatonin (Peter et al., 2024) (Tordjman et al., 2017)