Мелатонин против Мидазолама у детей, перенесших тонзиллэктомию

Предоперационная тревожность является распространенной и значимой проблемой у педиатрических пациентов, которым предстоит операция. Тревожность определяется как чувство опасения, страха или беспокойства по поводу предстоящего события, и в хирургическом контексте она возникает в основном из-за страха разлуки с родителями, незнакомой обстановки, болевых стимулов и неизвестности самой процедуры (Kain et al., 2006). Исследования показывают, что до 60-70% детей испытывают значительную предоперационную тревожность, причем дети младшего возраста, с застенчивым темпераментом и те, кому предстоят повторные операции, подвержены более высокому риску (Chow et al., 2016).

Причины и способствующие факторы Несколько факторов способствуют усилению тревожности у детей перед операцией. К ним относятся стадия развития, предыдущие госпитализации, уровень тревожности родителей, недостаточная подготовка или информированность, а также присутствие незнакомого медицинского персонала (Fortier et al., 2010). Дети в возрасте от 1 до 5 лет особенно уязвимы из-за ограниченных механизмов совладания и страха разлуки. Темперамент ребенка, такой как застенчивость или поведенческая заторможенность, также влияет на уровень тревожности (Davidson et al., 2006).

Клинические последствия предоперационной тревожности Неконтролируемая предоперационная тревожность имеет как немедленные, так и долгосрочные последствия. Она может привести к усилению дистресса во время индукции анестезии, более высоким требованиям к анестезирующим средствам, послеоперационной боли, делирию пробуждения и замедленному восстановлению (Kain et al., 2004). Более того, существует корреляция между предоперационной тревожностью и развитием послеоперационных дезадаптивных поведенческих реакций, таких как ночные кошмары, энурез, агрессия и нарушения питания (Yuki and Daaboul, 2011) Оценка предоперационной тревожности Количественная оценка тревожности у детей необходима для выбора вмешательства. Существует несколько валидированных инструментов, включая Модифицированную Йельскую шкалу предоперационной тревожности (m-YPAS), которая оценивает поведение, такое как уровень активности, вокализация, эмоциональная выразительность и взаимодействие с родителями. Эта шкала надежна для оценки уровня тревожности в предоперационный период (Ramkisson, 2019).

Стратегии управления Предоперационная тревожность у детей — это многогранная проблема, которая существенно влияет на исходы хирургического вмешательства. Раннее выявление и соответствующие вмешательства, как поведенческие, так и фармакологические, могут снизить уровень тревожности, улучшить сотрудничество и способствовать лучшему периоперационному опыту (Matthias and Samarasekera, 2012).

Управление предоперационной тревожностью у детей включает как фармакологические, так и нефармакологические методы. Нелекарственные подходы включают присутствие родителей во время индукции, поведенческие вмешательства (например, отвлечение, игровая терапия, видеоигры) и предоперационное обучение. Фармакологические средства, такие как мидазолам и мелатонин, также широко используются для анксиолиза. Мультимодальный подход часто является наиболее эффективным (Agbayani et al., 2020).

ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ СЕДАЦИЯ И ПРЕМЕДИКАЦИЯ В ПЕДИАТРИИ Целью предоперационной седации и премедикации является снижение тревожности, обеспечение плавной индукции анестезии, уменьшение психологической травмы и улучшение общего периоперационного опыта. Дети особенно уязвимы к предоперационному стрессу, что делает выбор безопасной и эффективной премедикации крайне важным (Dave, 2019).

Премедикация у детей значительно эволюционировала за последние десятилетия. Изначально использовались седативные средства, такие как хлоралгидрат и опиоиды, но опасения относительно безопасности и послеоперационной дыхательной депрессии сместили фокус на бензодиазепины и другие более безопасные средства. В последние годы натуральные соединения, такие как мелатонин, появились в качестве альтернативы синтетическим седативным средствам (Beckman et al., 2017).

Классификация методов седации

Методы седации можно классифицировать как:

Фармакологические Включают бензодиазепины (например, мидазолам), альфа-2 агонисты (например, клонидин, дексмедетомидин), антигистаминные препараты и мелатонин (Taghizadeh et al., 2015).

Нефармакологические Включают присутствие родителей, аудиовизуальное отвлечение (например, мультфильмы), гипноз, когнитивно-поведенческую терапию и музыкотерапию (Kulakaç and Ustuner Top, 2025).

Пути введения

Премедикация может вводиться различными путями в зависимости от препарата и предпочтений пациента:

• Перорально: Наиболее часто используется; легко вводится и хорошо переносится.
• Интраназально: Обеспечивает быстрое начало действия; используется для таких препаратов, как мидазолам и дексмедетомидин (Yuen et al., 2008, Sheta et al., 2014).
• Внутримышечно: Менее предпочтителен из-за боли и страха.
• Ректально: Иногда используется, особенно у неконтактных детей.
• Сублингвально и буккально: Новые пути для более быстрого всасывания без инвазивного введения (Szczeklik and Fronczek, 2021).

Критерии идеальной премедикации

Идеальное средство для премедикации в педиатрии должно:

• Быть эффективным в снижении тревожности и облегчении разлуки
• Иметь быстрое начало действия и короткую продолжительность
• Быть простым в применении и приемлемым для ребенка
• Иметь минимальные побочные эффекты
• Не задерживать восстановление или выписку
• Часто используемые средства (Dave, 2019) Таблица 1: Критерии идеальной премедикации и часто используемые средства в педиатрии (Dave, 2019).

Премедикация снижает тревожность, минимизирует плач во время разлуки и индукции и может улучшить сотрудничество. Выбор средства зависит от характеристик ребенка, типа операции и институциональных протоколов. Пероральный мидазолам остается золотым стандартом, но мелатонин все чаще предпочитают из-за его натурального происхождения и меньшего количества побочных эффектов (Isik et al., 2008).

Предоперационная седация и премедикация имеют решающее значение в педиатрической анестезии. Индивидуализированный подход с использованием как фармакологических, так и поведенческих стратегий обеспечивает оптимальные результаты. Появление таких средств, как мелатонин, является многообещающим, особенно в случаях, когда минимизация побочных эффектов является приоритетом (Rana et al., 2024).

Общие противопоказания к предоперационной седации в педиатрии Хотя предоперационная седация полезна для снижения тревожности и облегчения плавной индукции, она не является универсально безопасной для всех педиатрических пациентов. Несколько клинических сценариев требуют осторожности или полного отказа от седативной премедикации из-за риска побочных эффектов или ухудшения основного состояния (Yang et al., 2022).

1. Абсолютные противопоказания

   Это состояния, при которых седация явно противопоказана:

   • Тяжелая обструкция дыхательных путей (например, большие миндалины с обструктивным апноэ сна): Седация может ухудшить коллапс дыхательных путей (Malviya et al., 2004).
   • Нестабильный кардиопульмональный статус: Седативные средства могут угнетать дыхательную или сердечную функцию (Jang and Kim, 2024)
   • Повышенное внутричерепное давление: Некоторые седативные средства (например, кетамин) могут увеличивать церебральный кровоток и давление (Jang and Kim, 2024)
   • Известная гиперчувствительность или аллергия на седативное средство (Hertzog et al., 2019).
   • Отсутствие соответствующего мониторингового оборудования или обученного персонала для управления дыхательными путями и неотложными состояниями (Pediatrics et al., 2006).

2. Относительные противопоказания

   Они требуют тщательной оценки и индивидуального анализа риска и пользы:

   • Тяжелое поражение печени или почек: Влияет на метаболизм и клиренс большинства седативных средств.
   • Неврологические расстройства (например, эпилепсия): Некоторые седативные средства могут снижать судорожный порог.
   • Предыдущая неблагоприятная реакция на седацию или парадоксальное возбуждение.
   • Замедленное опорожнение желудка или полный желудок: Увеличивает риск аспирации при глубокой седации.
   • Отказ родителей или отсутствие согласия: Этическое и юридическое противопоказание (Friedman, 2011) (Battaglini and De Rosa, 2024).

3. Осторожность у определенных групп населения

   • Младенцы до 6 месяцев: Незрелые системы органов могут увеличивать риск апноэ и брадикардии.
   • Дети с задержкой развития или аутизмом: Могут иметь атипичные реакции или требовать корректировки дозировки.
   • Тяжелое истощение или обезвоживание: Изменяет распределение и клиренс препарата (Horeczko and Mahmoud, 2021).

МИДАЗОЛАМ M идазолам — это водорастворимое производное бензодиазепина, широко используемое в педиатрической анестезии для предоперационного анксиолиза, седации и в качестве вспомогательного средства для индукции. Впервые он был синтезирован в 1976 году и внедрен в клиническую практику благодаря быстрому началу действия, короткой продолжительности и относительной безопасности по сравнению с диазепамом. Он функционирует в основном как позитивный аллостерический модулятор рецепторов ГАМК-А, усиливая действие эндогенной ГАМК за счет увеличения частоты открытия хлоридных каналов, что приводит к гиперполяризации и снижению возбудимости нейронов (Khurmi et al., 2017).

Фармакодинамика и фармакокинетика Мидазолам проявляет дозозависимые эффекты, от анксиолиза при низких дозах до гипноза и амнезии при более высоких дозах (Hong, 2022). Он уникален среди бензодиазепинов своей pH-зависимой кольцевой структурой: в кислых растворах он водорастворим, но при физиологическом pH становится липофильным, что способствует быстрому проникновению в мозг. Его объем распределения у детей больше, чем у взрослых, а период полувыведения составляет от 1,5 до 3 часов у здоровых педиатрических пациентов. У новорожденных и младенцев период полувыведения может быть увеличен из-за незрелых ферментных систем печени (Coté and Wilson, 2008).

Мидазолам подвергается печеночному метаболизму через фермент CYP3A4, образуя активный метаболит, 1-гидроксимидазолам, который способствует его седативным эффектам, но менее активен. Почечная экскреция выводит как исходный препарат, так и его метаболиты. Таким образом, требуется осторожность у пациентов с печеночной или почечной дисфункцией (Flores-Pérez et al., 2023).

Рисунок 1: Метаболизм мидазолама и механизм действия (Smith et al., 1981, Reves et al., 1985) Пути введения

• Перорально (0,5 мг/кг): Наиболее часто используется для педиатрической премедикации. Имеет относительно быстрое начало действия (15-30 минут) и приемлемый вкус при смешивании с соком (Dowdy et al., 2023).
• Интраназально (0,2 мг/кг): Обеспечивает быстрое всасывание через слизистую носа, особенно полезно у неконтактных детей, с началом действия через 5-10 минут (Shah et al., 2024).
• Внутривенно (0,05-0,1 мг/кг): Предпочтительно для титруемой и немедленной седации при процедурном или интраоперационном применении (Necula et al., 2025).
• Внутримышечно (0,1-0,15 мг/кг): Менее предпочтителен из-за боли при инъекции и вариабельного всасывания, но все еще используется, когда внутривенный доступ недоступен (Coté and Wilson, 2008).
• Ректально или буккально: Используется, особенно при неотложных судорогах или у детей, у которых внутривенный доступ невозможен (Coté and Wilson, 2008).

Клиническое применение

Мидазолам широко используется в педиатрической анестезии:

• Премедикация перед индукцией.
• Процедурная седация для визуализации, эндоскопии или малых операций.
• Контроль судорог в острых состояниях (особенно интраназально или буккально).
• Вспомогательное средство для индукции у детей, которым проводится сбалансированная анестезия (Lethin et al., 2023) (Jacqz-Aigrain and Choonara, 2021).

Он снижает тревожность разлуки во время передачи родителей, улучшает принятие маски и обеспечивает антероградную амнезию, тем самым минимизируя формирование травматических воспоминаний. Его часто комбинируют с кетамином или опиоидами для усиления седации и анальгезии (Coté and Wilson, 2008).

Безопасность и побочные эффекты

Хотя в целом безопасен при правильном использовании, мидазолам связан с несколькими потенциальными побочными эффектами:

• Дыхательная депрессия, особенно при высоких дозах или в комбинации с опиоидами или другими депрессантами ЦНС (Coté and Wilson, 2008).
• Парадоксальные реакции, такие как возбуждение, расторможенность или беспокойство, возникают у 1-15% детей и чаще встречаются при более высоких дозах или быстром внутривенном введении (Peter et al., 2024).
• Замедленное восстановление или эффект "похмелья" может возникнуть, особенно у новорожденных или лиц с печеночной или почечной дисфункцией из-за увеличенного периода полувыведения (Karunarathna et al., 2025)
• Гипотония, хотя и нечастая, может возникнуть, особенно когда мидазолам используется с другими седативными средствами или у гемодинамически нестабильных пациентов (Cappellini et al., 2024).
• Поэтому непрерывный мониторинг сатурации кислорода, частоты дыхания и глубины седации необходим всем детям, получающим мидазолам (Coté and Wilson, 2008) (Peter et al., 2024).

Эффективность, основанная на доказательствах Исследования показали, что мидазолам превосходит плацебо в снижении предоперационной тревожности и улучшении качества индукции. Однако опасения по поводу его когнитивных эффектов, особенно амнезии и изменений поведения после выписки, побудили исследователей изучать альтернативные средства, такие как мелатонин (Samarkandi et al., 2005).

МЕЛАТОНИН M елатонин — это индоламиновый гормон, синтезируемый из триптофана в шишковидной железе, особенно в ответ на темноту. Помимо своей роли в регуляции циркадного ритма, мелатонин обладает анксиолитическим, гипнотическим, анальгетическим, антиоксидантным и противовоспалительным действием, которое все чаще используется в педиатрической анестезии (Repova et al., 2022).

Фармакология и механизм действия Мелатонин действует в основном на МТ1 и МТ2 G-белок-связанные рецепторы, расположенные главным образом в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, гиппокампе и других участках ЦНС. МТ1 способствует индукции сна, а МТ2 регулирует сдвиги циркадной фазы. Мелатонин также модулирует ГАМКергические, опиоидные и оксид азота пути, что объясняет его мультимодальные седативные и анальгетические эффекты (Kurdi and Patel, 2013).

Рисунок 2: Фармакология и механизм действия (Sharma et al., 2015). В отличие от бензодиазепинов, мелатонин не вызывает дыхательной депрессии, когнитивных нарушений или зависимости. Его период полувыведения составляет 30-60 минут, но эффекты взаимодействия с рецепторами могут длиться дольше. Он метаболизируется в печени CYP1A2 и выводится в виде 6-сульфатоксимелатонина с мочой (Beshir and Cook, 2021).

Дозировка и введение в педиатрии

Не существует универсально согласованной педиатрической дозы, но обычно используемые режимы включают:

• Перорально: 0,2-0,5 мг/кг или фиксированная доза 3-6 мг, за 30-60 минут до анестезии (Kurdi and Patel, 2013, Gitto et al., 2016).
• Сублингвально: та же доза, более быстрое начало действия, идеально для детей, которые не могут глотать.
• Ректально или трансдермально: исследуется у новорожденных или детей с проблемами энтерального доступа.

Мелатонин обычно дают за 30-60 минут до операции, что обеспечивает достаточное время для достижения пиковых уровней в сыворотке (Naguib et al., 2007).

Клиническое применение в педиатрической анестезии

Мелатонин обеспечивает эффективную премедикацию путем:

• Снижения предоперационной тревожности и уровней стрессового кортизола
• Облегчения более плавной разлуки с родителями
• Улучшения принятия маски и переносимости внутривенного катетера
• Снижения делирия пробуждения, особенно у детей дошкольного возраста
• Поддержки послеоперационного сна и качества восстановления (Chen et al., 2025). Он изучался как альтернатива или дополнение к мидазоламу при различных операциях, включая тонзиллэктомию, герниопластику и стоматологические процедуры (Samarkandi et al., 2005).

Анальгетический и нейропротективный эффект Мелатонин оказывает антиноцицептивное действие, взаимодействуя с опиоидными рецепторами, кальциевыми каналами и антиоксидантными путями. Он снижает потребность в послеоперационных опиоидах и способствует более быстрому восстановлению. У новорожденных и недоношенных детей мелатонин показывает нейропротективный потенциал при гипоксически-ишемическом повреждении благодаря своему антиоксидантному действию (Gitto et al., 2016).

Профиль безопасности

Мелатонин очень хорошо переносится:

• Не вызывает дыхательной или сердечно-сосудистой депрессии
• Не вызывает нарушений памяти или поведенческой дезорганизации
• Низкий риск гормонального вмешательства при краткосрочном использовании
• Не вызывает зависимости или явлений отмены (Givler et al., 2023). Редкие побочные эффекты включают дневную сонливость, головную боль или легкие изменения настроения, но они нечастые при терапевтических дозах (Coté and Wilson, 2008).

Таблица 2: Сравнение мидазолама и мелатонина (Peter et al., 2024) (Tordjman et al., 2017)