Melatonin kontra Midazolam hos barn som genomgår tonsillektomi

Preoperativ ångest är ett vanligt och betydande problem hos pediatriska patienter som genomgår operation.
Ångest definieras som en känsla av oro, rädsla eller obehag inför en förestående händelse, och i kirurgiska sammanhang uppstår den främst av rädsla för separation från föräldrar, okända miljöer, smärtsamma stimuli och den okända karaktären av själva ingreppet (Kain et al., 2006).
Studier uppskattar att upp till 60–70 % av barn upplever betydande preoperativ ångest, där yngre barn, de med blyga temperament och de som genomgår upprepade operationer löper högre risk (Chow et al., 2016).

Orsaker och bidragande faktorer Flera faktorer bidrar till ökad ångest hos barn före operation.
Dessa inkluderar utvecklingsstadium, tidigare sjukhusvistelser, föräldrars ångestnivåer, brist på adekvat förberedelse eller information och närvaron av okänd medicinsk personal (Fortier et al., 2010).
Barn i åldrarna 1–5 år är särskilt sårbara på grund av deras begränsade copingmekanismer och rädsla för separation.
Ett barns temperament, såsom blyghet eller beteendemässig inhibering, påverkar också ångestnivåerna (Davidson et al., 2006).

Kliniska implikationer av preoperativ ångest Ohanterad preoperativ ångest har både omedelbara och långsiktiga konsekvenser.
Det kan leda till ökad stress under induktion av anestesi, högre behov av anestesimedel, postoperativ smärta, uppvaknandedelirium och fördröjd återhämtning (Kain et al., 2004).
Dessutom finns ett samband mellan preoperativ ångest och utveckling av postoperativa maladaptiva beteenden som mardrömmar, sängväta, aggression och ätstörningar (Yuki och Daaboul, 2011) Bedömning av preoperativ ångest Att kvantifiera ångest hos barn är avgörande för att vägleda intervention.
Flera validerade verktyg finns tillgängliga, inklusive Modified Yale Preoperative Anxiety Scale (m-YPAS), som utvärderar beteenden som aktivitetsnivå, vokalisering, emotionell expressivitet och användning av föräldrar.
Denna skala är tillförlitlig för att bedöma ångestnivåer under den preoperativa perioden (Ramkisson, 2019).

Hanteringsstrategier Preoperativ ångest hos barn är ett mångfacetterat problem som påverkar kirurgiska utfall avsevärt.
Tidig identifiering och lämpliga interventioner, både beteendemässiga och farmakologiska, kan minska ångestnivåer, förbättra compliance och bidra till bättre perioperativa upplevelser (Matthias och Samarasekera, 2012).

Hantering av preoperativ ångest hos barn inkluderar både farmakologiska och icke-farmakologiska metoder.
Icke-läkemedelsmetoder inkluderar föräldernärvaro under induktion, beteendeinterventioner (t.ex. distraktion, lekterapi, datorspel) och preoperativ utbildning.
Farmakologiska medel som midazolam och melatonin används också i stor utsträckning för ångestdämpning.
En multimodal strategi är ofta den mest effektiva (Agbayani et al., 2020).

PREOPERATIV SEDERING OCH PREMEDICINERING INOM PEDIATRIK Målet med preoperativ sedering och premedicinering är att minska ångest, underlätta smidig induktion av anestesi, minska psykologiskt trauma och förbättra den övergripande perioperativa upplevelsen.
Barn är särskilt sårbara för preoperativ stress, vilket gör valet av säker och effektiv premedicinering avgörande (Dave, 2019).

Premedicinering hos barn har utvecklats avsevärt under de senaste decennierna.
Initialt användes sömnmedel som kloralhydrat och opioider, men oro kring säkerhet och postoperativ andningsdepression försköt fokus mot bensodiazepiner och andra säkrare medel.
Under senare år har naturliga föreningar som melatonin framträtt som alternativ till syntetiska sömnmedel (Beckman et al., 2017).

Klassificering av sederingsmetoder

Sederingsmetoder kan klassificeras som:

Farmakologiska Inkluderar bensodiazepiner (t.ex. midazolam), alfa-2-agonister (t.ex. klonidin, dexmedetomidin), antihistaminer och melatonin (Taghizadeh et al., 2015).

Icke-farmakologiska Inkluderar föräldernärvaro, audiovisuell distraktion (t.ex. tecknade filmer), hypnos, kognitiv beteendeterapi och musikterapi (Kulakaç och Ustuner Top, 2025).

Administreringsvägar

Premedicinering kan administreras via olika vägar beroende på medlet och patientens preferens:

• Oral: Vanligast använd; lätt att administrera och väl accepterad.
• Intranasal: Ger snabb onset; används för läkemedel som midazolam och dexmedetomidin (Yuen et al., 2008, Sheta et al., 2014).
• Intramuskulär: Mindre föredragen på grund av smärta och rädsla.
• Rektal: Ibland använd, särskilt hos icke-samarbetsvilliga barn.
• Sublingual och buccal: Framväxande vägar för snabbare absorption utan invasiv administration (Szczeklik och Fronczek, 2021).

Kriterier för idealisk premedicinering

Ett idealiskt premedicineringsmedel inom pediatrik bör:

• Vara effektivt för att minska ångest och underlätta separation
• Ha snabb onset och kort varaktighet
• Vara lätt att administrera och accepterat av barnet
• Ha minimala biverkningar
• Inte fördröja återhämtning eller utskrivning
• Vanligt använda medel (Dave, 2019) Tabell 1: Idealiska premedicineringskriterier och vanligt använda medel inom pediatrik (Dave, 2019).

Premedicinering minskar ångest, minimerar gråt under separation och induktion och kan förbättra compliance.
Valet av medel beror på barnets egenskaper, operationstyp och institutionella protokoll.
Oral midazolam förblir guldstandarden, men melatonin är alltmer föredragen för sitt naturliga ursprung och färre biverkningar (Isik et al., 2008).

Preoperativ sedering och premedicinering är avgörande inom pediatrisk anestesi.
En skräddarsydd strategi med både farmakologiska och beteendestrategier säkerställer optimala resultat.
Framväxten av medel som melatonin är lovande, särskilt i fall där minimering av biverkningar är en prioritet (Rana et al., 2024).

Allmänna kontraindikationer för preoperativ sedering inom pediatrik Även om preoperativ sedering är fördelaktig för att minska ångest och underlätta smidig induktion, är den inte universellt säker för alla pediatriska patienter.
Flera kliniska scenarier motiverar försiktighet eller fullständig undvikande av sederande premedicinering på grund av risken för biverkningar eller försämring av den underliggande tillståndet (Yang et al., 2022).

1. Absoluta kontraindikationer

   Dessa är tillstånd där sedering tydligt är kontraindicerad:

   • Svår luftvägsobstruktion (t.ex. stora tonsiller med obstruktiv sömnapné): Sedering kan förvärra luftvägskollaps (Malviya et al., 2004).
   • Instabil kardiopulmonell status: Sederingsmedel kan depremiera andnings- eller hjärtfunktion (Jang och Kim, 2024)
   • Förhöjt intrakraniellt tryck: Vissa sederingsmedel (t.ex. ketamin) kan öka cerebral blodflöde och tryck (Jang och Kim, 2024)
   • Känd överkänslighet eller allergi mot sederingsmedlet (Hertzog et al., 2019).
   • Brist på lämplig övervakningsutrustning eller utbildad personal för hantering av luftvägar och akuta situationer (Pediatrics et al., 2006).

2. Relativa kontraindikationer

   Dessa kräver noggrann bedömning och individualiserad risk-nytta-analys:

   • Svår leverskada eller njurskada: Påverkar metabolism och clearance av de flesta sederingsmedel.
   • Neurologiska störningar (t.ex. epilepsi): Vissa sederingsmedel kan sänka seizuretröskeln.
   • Tidigare ogynnsam reaktion på sedering eller paradoxal agitation.
   • Fördröjd gastrisk tömning eller full mage: Ökar aspirationsrisk under djup sedering.
   • Förälders vägran eller brist på samtycke: Etisk och juridisk kontraindikation (Friedman, 2011) (Battaglini och De Rosa, 2024).

3. Försiktighet hos vissa populationer

   • Spädbarn under 6 månader: Omogna organsystem kan öka risken för apné och bradykardi.
   • Barn med utvecklingsstörning eller autism: Kan ha atypiska svar eller kräva justerad dosering.
   • Svår malnutrition eller uttorkning: Förändrar läkemedelsdistribution och clearance (Horeczko och Mahmoud, 2021).

MIDAZOLAM Midazolam är ett vattenlösligt bensodiazepinderivat som används i stor utsträckning inom pediatrisk anestesi för preoperativ ångestdämpning, sedering och som induktionsadjuvant.
Det syntetiserades först 1976 och introducerades kliniskt på grund av dess snabba onset, korta varaktighet och relativa säkerhet jämfört med diazepam.
Det fungerar främst som en positiv allosterisk modulator vid GABA-A-receptorer, förstärker effekten av endogen GABA genom att öka frekvensen av kloridkanalöppning, vilket resulterar i hyperpolarisering och minskad neuronal excitabilitet (Khurmi et al., 2017).

Farmakodynamik och farmakokinetik Midazolam uppvisar dosberoende effekter, från ångestdämpning vid låga doser till hypnos och amnesi vid högre doser (Hong, 2022).
Det är unikt bland bensodiazepiner för sin pH-beroende ringstruktur: i sura lösningar är det vattenlösligt, men vid fysiologiskt pH blir det lipofilt, vilket underlättar snabb upptag i hjärnan.
Dess distributionsvolym hos barn är större än hos vuxna, och dess halveringstid varierar från 1,5 till 3 timmar hos friska pediatriska patienter.
Hos nyfödda och spädbarn kan halveringstiden förlängas på grund av omogna leverenzymsystem (Coté och Wilson, 2008).

Midazolam genomgår leverns metabolism via CYP3A4-enzymet, producerar en aktiv metabolit, 1-hydroxymidazolam, som bidrar till dess sederande effekter men är mindre potent.
Renal excretion eliminerar både moderläkemedlet och dess metaboliter.
Därför krävs försiktighet hos patienter med leverskada eller njurskada (Flores-Pérez et al., 2023).

Figur 1: Midazolam metabolism och verkningsmekanism (Smith et al., 1981, Reves et al., 1985) Administreringsvägar

• Oral (0,5 mg/kg): Vanligast använd för pediatrisk premedicinering.
  Den har relativt snabb onset (15–30 minuter) och acceptabel smak när blandad med juice (Dowdy et al., 2023).
• Intranasal (0,2 mg/kg): Erbjuder snabb absorption genom nasal mukosa, särskilt användbar hos icke-samarbetsvilliga barn, med onset på 5–10 minuter (Shah et al., 2024).
• Intravenös (0,05–0,1 mg/kg): Föredragen för titrerbar och omedelbar sedering vid procedur- eller intraoperativ användning (Necula et al., 2025).
• Intramuskulär (0,1–0,15 mg/kg): Mindre föredragen på grund av smärta vid injektion och variabel absorption, men används fortfarande när IV-åtkomst saknas (Coté och Wilson, 2008).
• Rektal eller buccal: Används särskilt vid seizureakuta situationer eller hos barn där IV-åtkomst inte är möjlig (Coté och Wilson, 2008).

Kliniska tillämpningar

Midazolam används i stor utsträckning inom pediatrisk anestesi:

• Premedicinering före induktion.
• Procedursedering för bildtagning, endoskopi eller mindre operationer.
• Seizurekontroll i akuta situationer (särskilt intranasal eller buccal).
• Induktionsadjuvant för barn som genomgår balanserad anestesi (Lethin et al., 2023) (Jacqz-Aigrain och Choonara, 2021).

Det minskar separationsångest under förälderöverlämning, förbättrar maskacceptans och ger anterograd amnesi, vilket minimerar traumatisk minnesbildning.
Det kombineras ofta med ketamin eller opioider för att förstärka sedering och analgetika (Coté och Wilson, 2008).

Säkerhet och biverkningar

Även om det generellt är säkert när det används på lämpligt sätt, är midazolam associerat med flera potentiella biverkningar:

• Andningsdepression, särskilt vid höga doser eller när kombinerat med opioider eller andra CNS-depressanter (Coté och Wilson, 2008).
• Paradoxala reaktioner som agitation, disinhibition eller rastlöshet förekommer hos 1–15 % av barn, och är vanligare vid högre doser eller snabb IV-administration (Peter et al., 2024).
• Fördröjd återhämtning eller "bakrus-effekt" kan förekomma, särskilt hos nyfödda eller de med leverskada eller njurskada på grund av förlängd halveringstid (Karunarathna et al., 2025)
• Hypotension, även om ovanligt, kan förekomma särskilt när midazolam används med andra sederingsmedel eller hos hemodynamiskt instabila patienter (Cappellini et al., 2024).
• Därför är kontinuerlig övervakning av syremättnad, andningsfrekvens och sederingsdjup avgörande för alla barn som får midazolam (Coté och Wilson, 2008) (Peter et al., 2024).

Evidensbaserad effektivitet Studier har visat att midazolam är överlägset placebo i att minska preoperativ ångest och förbättra induktionskvalitet.
Dock har oro kring dess kognitiva effekter, särskilt amnesi och post-utskrivningsbeteendeförändringar, lett forskare att utforska alternativa medel som melatonin (Samarkandi et al., 2005).

MELATONIN Melatonin är ett indoleaminhormon syntetiserat från tryptofan i pinealkörteln, särskilt som svar på mörker.
Utöver sin roll i att reglera cirkadisk rytm har melatonin ångestdämpande, sömnframkallande, smärtstillande, antioxidativa och antiinflammatoriska effekter som alltmer används inom pediatrisk anestesi (Repova et al., 2022).

Farmakologi och verkningsmekanism Melatonin verkar främst på MT1- och MT2-G-proteinkopplade receptorer, huvudsakligen belägna i suprachiasmatiska kärnan i hypotalamus, hippocampus och andra CNS-platser.
MT1 främjar sömninduktion, medan MT2 reglerar cirkadiana fasförskjutningar.
Melatonin modulerar också GABAerga, opioida och nitroxidvägar, vilket förklarar dess multimodala sederande och smärtstillande effekter (Kurdi och Patel, 2013).

Figur 2: Farmakologi och verkningsmekanism (Sharma et al., 2015).
Till skillnad från bensodiazepiner orsakar melatonin inte andningsdepression, kognitiv nedsättning eller beroende.
Dess eliminationshalveringstid är 30–60 minuter, men receptorinteraktionseffekter kan vara längre.
Den metaboliseras i levern av CYP1A2 och utsöndras som 6-sulfatoxymelatonin i urin (Beshir och Cook, 2021).

Pediatrisk dosering och administration

Det finns ingen universellt överenskommen pediatrisk dos, men vanligt använda regimen inkluderar:

• Oral: 0,2–0,5 mg/kg eller fast 3–6 mg, 30–60 minuter före anestesi (Kurdi och Patel, 2013, Gitto et al., 2016).
• Sublingual: samma dos, snabbare onset, idealisk för barn som inte kan svälja.
• Rektal eller transdermal: utforskad hos nyfödda eller barn med enteral åtkomstproblem.

Melatonin ges vanligtvis 30–60 minuter före operation, vilket ger tillräcklig tid för toppserumnivåer (Naguib et al., 2007).

Kliniska tillämpningar inom pediatrisk anestesi

Melatonin ger effektiv premedicinering genom att:

• Minska preoperativ ångest och stressrelaterade kortisolnivåer
• Underlätta smidigare föräldraseparation
• Förbättra maskacceptans och IV-kanyl tolerans
• Minska uppvaknandedelirium, särskilt hos förskolebarn
• Stödja postoperativ sömn och återhämtningskvalitet (Chen et al., 2025).
  Den har studerats som ett alternativ eller tillskott till midazolam i olika operationer, inklusive tonsillektomi, bråckreparation och tandvårdsprocedurer (Samarkandi et al., 2005).

Analgetisk och neuroprotektiv effekt Melatonin utövar antinociceptiva effekter genom att interagera med opioida receptorer, kalciumkanaler och antioxidativa vägar.
Den minskar behovet av postoperativa opioider och stödjer snabbare återhämtning.
Hos nyfödda och prematurbarn visar melatonin neuroprotektiv potential vid hypoxisk-ischemisk skada på grund av dess antioxidativa effekt (Gitto et al., 2016).

Säkerhetsprofil

Melatonin är anmärkningsvärt väl tolererad:

• Ingen andnings- eller kardiovaskulär depression
• Ingen minnesnedsättning eller beteenderegleringsstörning
• Låg risk för hormonell interferens vid korttidsanvändning
• Inget beroende eller utsättningsfenomen (Givler et al., 2023).
  Sällsynta biverkningar inkluderar dagtrötthet, huvudvärk eller milda humörförändringar, men dessa är ovanliga vid terapeutiska doser (Coté och Wilson, 2008).

Tabell 2: Jämförelse mellan midazolam och melatonin (Peter et al., 2024) (Tordjman et al., 2017)