Melatonin versus Midazolam hos børn, der skal have fjernet mandlerne

Præoperativ angst er en almindelig og betydelig bekymring hos pædiatriske patienter, der skal opereres. Angst defineres som en følelse af ængstelse, frygt eller ubehag vedrørende en forventet begivenhed, og i det kirurgiske miljø opstår den primært fra frygten for adskillelse fra forældre, ukendte miljøer, smertefulde stimuli og den ukendte karakter af selve proceduren (Kain et al., 2006). Studier estimerer, at op til 60-70% af børn oplever betydelig præoperativ angst, hvor yngre børn, dem med genert temperament og dem, der gennemgår gentagne operationer, har en højere risiko (Chow et al., 2016).

Årsager og bidragende faktorer Flere faktorer bidrager til forhøjet angst hos børn før operation. Disse inkluderer udviklingsstadie, tidligere hospitalsindlæggelser, forældrenes angstniveau, mangel på tilstrækkelig forberedelse eller information og tilstedeværelsen af ukendt medicinsk personale (Fortier et al., 2010). Børn i alderen mellem 1 og 5 år er særligt sårbare på grund af deres begrænsede copingmekanismer og frygt for adskillelse. Et barns temperament, såsom generthed eller adfærdsmæssig hæmning, påvirker også angstniveauet (Davidson et al., 2006).

Kliniske implikationer af præoperativ angst Ubehandlet præoperativ angst har både umiddelbare og langsigtede konsekvenser. Det kan føre til øget distress under induktion af anæstesi, højere behov for anæstetikum, postoperativ smerte, emergence delirium og forsinket restitution (Kain et al., 2004). Desuden er der en sammenhæng mellem præoperativ angst og udviklingen af postoperative maladaptive adfærdsmønstre såsom mareridt, sengenætning, aggression og spiseforstyrrelser (Yuki og Daaboul, 2011) Vurdering af præoperativ angst Kvantificering af angst hos børn er afgørende for at guide intervention. Flere validerede værktøjer er tilgængelige, herunder den modificerede Yale Preoperative Anxiety Scale (m-YPAS), som evaluerer adfærdsmønstre som aktivitetsniveau, vokalisation, følelsesmæssig udtryksfuldhed og brug af forældre. Denne skala er pålidelig til at vurdere angstniveauer i den præoperative periode (Ramkisson, 2019).

Håndteringsstrategier Præoperativ angst hos børn er et flerdimensionelt problem, der signifikant påvirker kirurgiske resultater. Tidlig identifikation og passende interventioner, både adfærdsmæssige og farmakologiske, kan reducere angstniveauer, forbedre compliance og bidrage til bedre perioperative oplevelser (Matthias og Samarasekera, 2012).

Håndtering af præoperativ angst hos børn inkluderer både farmakologiske og ikke-farmakologiske metoder. Ikke-medikamentelle tilgange inkluderer forældretilstedeværelse under induktion, adfærdsmæssige interventioner (f.eks. distraktion, legeterapi, videospil) og præoperativ uddannelse. Farmakologiske midler som midazolam og melatonin bruges også bredt til anxiolyse. En multimodal tilgang er ofte den mest effektive (Agbayani et al., 2020).

PRÆOPERATIV SEDATION OG PRÆMEDICINERING I PÆDIATRI Målet med præoperativ sedation og præmedicinering er at reducere angst, facilitere en jævn induktion af anæstesi, mindske psykologisk trauma og forbedre den overordnede perioperative oplevelse. Børn er særligt sårbare over for præoperativ stress, hvilket gør udvælgelsen af sikker og effektiv præmedicinering essentiel (Dave, 2019).

Præmedicinering hos børn har udviklet sig betydeligt i de sidste årtier. Oprindeligt blev sedativer som kloralhydrat og opioider brugt, men bekymringer vedrørende sikkerhed og postoperativ respiratorisk depression skiftede fokus mod benzodiazepiner og andre sikrere midler. I de senere år er naturlige forbindelser som melatonin opstået som alternativer til syntetiske sedativer (Beckman et al., 2017).

Klassifikation af sedationsteknikker

Sedationsteknikker kan klassificeres som:

Farmakologisk Inkluderer benzodiazepiner (f.eks. midazolam), alfa-2 agonister (f.eks. klonidin, dexmedetomidin), antihistaminer og melatonin (Taghizadeh et al., 2015).

Ikke-farmakologisk Inkluderer forældretilstedeværelse, audiovisuel distraktion (f.eks. tegnefilm), hypnose, kognitiv adfærdsterapi og musikterapi (Kulakaç og Ustuner Top, 2025).

Administrationsveje

Præmedicinering kan administreres via forskellige veje afhængigt af midlet og patientens præference:

• Oralt: Mest almindeligt brugt; nem at administrere og godt accepteret.
• Intranasalt: Giver hurtig indsætning; bruges til lægemidler som midazolam og dexmedetomidin (Yuen et al., 2008, Sheta et al., 2014).
• Intramuskulært: Mindre foretrukket på grund af smerte og frygt.
• Rektalt: Lejlighedsvis brugt, især hos ukooperative børn.
• Sublingualt og buccalt: Fremvoksende veje for hurtigere absorption uden invasiv administration (Szczeklik og Fronczek, 2021).

Kriterier for ideel præmedicinering

Et ideelt præmedicineringsmiddel i pædiatri bør:

• Være effektivt i at reducere angst og facilitere adskillelse
• Have hurtig indsætning og kort varighed
• Være nemt at administrere og accepteret af barnet
• Have minimale bivirkninger
• Ikke forsinke restitution eller udskrivning
• Almindeligt brugte midler (Dave, 2019) Tabel 1: Kriterier for ideel præmedicinering og almindeligt brugte midler i pædiatri (Dave, 2019).

Præmedicinering reducerer angst, minimerer gråd under adskillelse og induktion og kan forbedre compliance. Valget af middel afhænger af barnets karakteristika, operationstype og institutionelle protokoller. Oralt midazolam forbliver guldstandarden, men melatonin er i stigende grad foretrukket på grund af dens naturlige oprindelse og færre bivirkninger (Isik et al., 2008).

Præoperativ sedation og præmedicinering er afgørende i pædiatrisk anæstesi. En skræddersyet tilgang, der anvender både farmakologiske og adfærdsmæssige strategier, sikrer optimale resultater. Fremkomsten af midler som melatonin er lovende, især i tilfælde, hvor minimering af bivirkninger er en prioritet (Rana et al., 2024).

Generelle kontraindikationer for præoperativ sedation i pædiatri Selvom præoperativ sedation er fordelagtig i at reducere angst og facilitere en jævn induktion, er den ikke universelt sikker for alle pædiatriske patienter. Flere kliniske scenarier berettiger forsigtighed eller fuldstændig undgåelse af sedativ præmedicinering på grund af risikoen for bivirkninger eller forværring af den underliggende tilstand (Yang et al., 2022).

1. Absolutte kontraindikationer

   Dette er tilstande, hvor sedation er klart kontraindiceret:

   • Svær luftvejsobstruktion (f.eks. store mandler med obstruktiv søvnapnø): Sedation kan forværre luftvejskollaps (Malviya et al., 2004).
   • Ustabil kardiopulmonal status: Sedativer kan deprimere respiratorisk eller kardiel funktion (Jang og Kim, 2024)
   • Forhøjet intrakranielt tryk: Visse sedativer (f.eks. ketamin) kan øge cerebral blodgennemstrømning og tryk (Jang og Kim, 2024)
   • Kendt overfølsomhed eller allergi over for det sedative middel (Hertzog et al., 2019).
   • Mangel på passende monitoreringsudstyr eller trænet personale til håndtering af luftveje og akutte situationer (Pediatrics et al., 2006).

2. Relativ kontraindikationer

   Disse kræver omhyggelig vurdering og individuel risiko-fordelsanalyse:

   • Svær leverskade eller nyreskade: Påvirker metabolismen og klaringen af de fleste sedativer.
   • Neurologiske lidelser (f.eks. epilepsi): Nogle sedativer kan sænke tærsklen for kramper.
   • Tidligere bivirkning til sedation eller paradoksal agitation.
   • Forsinket mavetømning eller fuld mave: Øger risikoen for aspiration under dyb sedation.
   • Forældreafvisning eller mangel på samtykke: Etisk og juridisk kontraindikation (Friedman, 2011) (Battaglini og De Rosa, 2024).

3. Forsigtighed i visse befolkningsgrupper

   • Spædbørn under 6 måneder: Umodne organsystemer kan øge risikoen for apnø og bradykardi.
   • Børn med udviklingsforsinkelse eller autisme: Kan have atypiske reaktioner eller kræve justeret dosering.
   • Svær underernæring eller dehydrering: Ændrer lægemiddelfordeling og klaring (Horeczko og Mahmoud, 2021).

MIDAZOLAM Midazolam er et vandopløseligt benzodiazepinderivat, der bruges bredt i pædiatrisk anæstesi til præoperativ anxiolyse, sedation og som et induktionsadjuvans. Det blev først syntetiseret i 1976 og introduceret klinisk på grund af dets hurtige indsætning, korte varighed og relative sikkerhed sammenlignet med diazepam. Det fungerer primært som en positiv allosterisk modulator ved GABA-A-receptorer, forstærker virkningen af endogen GABA ved at øge hyppigheden af kloridkanalåbning, hvilket resulterer i hyperpolarisering og nedsat neuronel excitabilitet (Khurmi et al., 2017).

Farmakodynamik og farmakokinetik Midazolam udviser dosisafhængige effekter, der spænder fra anxiolyse ved lave doser til hypnose og amnesi ved højere doser (Hong, 2022). Det er unikt blandt benzodiazepiner for dets pH-afhængige ringstruktur: i sure opløsninger er det vandopløseligt, men ved fysiologisk pH bliver det lipofilt, hvilket letter hurtig optagelse i hjernen. Dets distributionsvolumen hos børn er større end hos voksne, og dets halveringstid varierer fra 1,5 til 3 timer hos raske pædiatriske patienter. Hos nyfødte og spædbørn kan halveringstiden være forlænget på grund af umodne leverenzymsystemer (Coté og Wilson, 2008).

Midazolam gennemgår lebermetabolisme via CYP3A4-enzymet, hvilket producerer en aktiv metabolit, 1-hydroxymidazolam, der bidrager til dets sedative effekter, men er mindre potent. Renal udskillelse eliminerer både moderstoffet og dets metabolitter. Derfor er forsigtighed påkrævet hos patienter med leverskade eller nyreskade (Flores-Pérez et al., 2023).

Figur 1: Midazolam-metabolisme og virkningsmekanisme (Smith et al., 1981, Reves et al., 1985) Administrationsveje

• Oralt (0,5 mg/kg): Mest almindeligt brugt til pædiatrisk præmedicinering. Det har en relativt hurtig indsætning (15-30 minutter) og acceptabel smag, når det blandes med juice (Dowdy et al., 2023).
• Intranasalt (0,2 mg/kg): Tilbyder hurtig absorption gennem næseslimhinden, især nyttigt hos ukooperative børn, med indsætning på 5-10 minutter (Shah et al., 2024).
• Intravenøst (0,05-0,1 mg/kg): Foretrukket til titrerbar og øjeblikkelig sedation i procedurel eller intraoperativ brug (Necula et al., 2025).
• Intramuskulært (0,1-0,15 mg/kg): Mindre foretrukket på grund af smerte ved injektion og variabel absorption, men stadig brugt, når IV-adgang ikke er tilgængelig (Coté og Wilson, 2008).
• Rektalt eller buccalt: Anvendt især i krampeakutte situationer eller hos børn, hvor IV-adgang ikke er mulig (Coté og Wilson, 2008).

Kliniske anvendelser

Midazolam bruges bredt i pædiatrisk anæstesi:

• Præmedicinering før induktion.
• Procedurel sedation til billeddannelse, endoskopi eller mindre operationer.
• Krampekontrol i akutte situationer (især intranasalt eller buccalt).
• Induktionsadjuvans for børn, der gennemgår balanceret anæstesi (Lethin et al., 2023) (Jacqz-Aigrain og Choonara, 2021).

Det reducerer adskillelsesangst under forældreoverdragelse, forbedrer maskeaccept og giver anterograd amnesi, hvilket minimerer dannelsen af traumatiske minder. Det kombineres ofte med ketamin eller opioider for at forstærke sedation og analgesi (Coté og Wilson, 2008).

Sikkerhed og bivirkninger

Selvom det generelt er sikkert, når det bruges korrekt, er midazolam forbundet med flere potentielle bivirkninger:

• Respiratorisk depression, især ved høje doser eller når kombineret med opioider eller andre CNS-depressanter (Coté og Wilson, 2008).
• Paradoksale reaktioner som agitation, disinhibition eller rastløshed forekommer hos 1-15% af børn og er mere almindelige ved højere doser eller hurtig IV-administration (Peter et al., 2024).
• Forsinket restitution eller en "tømmermændseffekt" kan forekomme, især hos nyfødte eller dem med leverskade eller nyreskade på grund af forlænget halveringstid (Karunarathna et al., 2025)
• Hypotension, selvom ualmindeligt, kan forekomme især når midazolam bruges med andre sedativer eller hos hemodynamisk ustabile patienter (Cappellini et al., 2024).
• Derfor er kontinuerlig overvågning af iltmætning, respirationsfrekvens og sedationsdybde essentiel hos alle børn, der modtager midazolam (Coté og Wilson, 2008) (Peter et al., 2024).

Evidensbaseret effektivitet Studier har vist, at midazolam er overlegen i forhold til placebo i at reducere præoperativ angst og forbedre induktionskvalitet. Dog har bekymringer om dets kognitive effekter, især amnesi og post-udskrivningsadfærdsændringer, ført til, at forskere har udforsket alternative midler som melatonin (Samarkandi et al., 2005).

MELATONIN Melatonin er et indolaminhormon syntetiseret fra tryptofan i pinealkirtlen, især som reaktion på mørke. Ud over sin rolle i regulering af døgnrytmen har melatonin anxiolytiske, hypnotiske, analgeske, antioxidante og antiinflammatoriske effekter, der i stigende grad udnyttes i pædiatrisk anæstesi (Repova et al., 2022).

Farmakologi og virkningsmekanisme Melatonin virker primært på MT1- og MT2-G-protein-koblede recepter, hovedsageligt placeret i hypothalamus' suprachiasmatiske kerne, hippocampus og andre CNS-steder. MT1 fremmer søvninduktion, mens MT2 regulerer cirkadiske faseændringer. Melatonin modulerer også GABAerge, opioid- og nitritoxidveje, hvilket forklarer dens multimodale sedative og analgeske effekter (Kurdi og Patel, 2013).

Figur 2: Farmakologi og virkningsmekanisme (Sharma et al., 2015). I modsætning til benzodiazepiner forårsager melatonin ikke respiratorisk depression, kognitiv svækkelse eller afhængighed. Dets eliminationshalveringstid er 30-60 minutter, men receptorinteraktionseffekter kan vare længere. Det metaboliseres i leveren af CYP1A2 og udskilles som 6-sulfatoxymelatonin i urinen (Beshir og Cook, 2021).

Pædiatrisk dosering og administration

Der er ingen universelt aftalt pædiatrisk dosis, men almindeligt anvendte regimer inkluderer:

• Oralt: 0,2-0,5 mg/kg eller fast 3-6 mg, 30-60 minutter før anæstesi (Kurdi og Patel, 2013, Gitto et al., 2016).
• Sublingualt: samme dosis, hurtigere indsætning, ideelt til børn, der ikke kan synke.
• Rektalt eller transdermalt: udforsket hos nyfødte eller børn med enterale adgangsproblemer.

Melatonin gives typisk 30-60 minutter før operation, hvilket giver tilstrækkelig tid til topserumniveauer (Naguib et al., 2007).

Kliniske anvendelser i pædiatrisk anæstesi

Melatonin giver effektiv præmedicinering ved:

• At reducere præoperativ angst og stressrelaterede kortisolniveauer
• At facilitere en jævnere adskillelse fra forældre
• At forbedre maskeaccept og IV-kanyletolerance
• At reducere emergence delirium, især hos børnehavebørn
• At støtte postoperativ søvn og restitutionskvalitet (Chen et al., 2025). Det er blevet studeret som et alternativ eller adjuvans til midazolam i forskellige operationer, herunder tonsillektomi, brokoperation og tandlægeprocedurer (Samarkandi et al., 2005).

Analgetisk og neuroprotektiv effekt Melatonin udøver antinociceptive effekter ved at interagere med opioidreceptorer, calciumkanaler og antioxidante veje. Det reducerer behovet for postoperative opioider og støtter hurtigere restitution. Hos nyfødte og for tidligt fødte spædbørn viser melatonin neuroprotektiv potentiale ved hypoxisk-iskæmisk skade på grund af dets antioxidante virkning (Gitto et al., 2016).

Sikkerhedsprofil

Melatonin er bemærkelsesværdigt vel tolereret:

• Ingen respiratorisk eller kardiovaskulær depression
• Ingen hukommelsessvækkelse eller adfærdsmæssig dysregulering
• Lav risiko for hormonel interferens ved kortvarig brug
• Ingen afhængighed eller abstinensfænomener (Givler et al., 2023). Sjældne bivirkninger inkluderer døgnrytmeforstyrrelser, hovedpine eller milde humørændringer, men disse er sjældne ved terapeutiske doser (Coté og Wilson, 2008).

Tabel 2: Sammenligning mellem midazolam og melatonin (Peter et al., 2024) (Tordjman et al., 2017)