Lamotrygina i doustne środki antykoncepcyjne

Lamotrygina jest szeroko stosowana jako lek przeciwpadaczkowy w leczeniu padaczki nowo rozpoznanej oraz padaczki lekoopornej (1;2). Lamotrygina jest unikalnym lekiem przeciwpadaczkowym, ponieważ główną drogą eliminacji (76%) jest sprzęganie z kwasem glukuronowym (glukuronidacja) (3). Ta reakcja koniugacji jest katalizowana przez urydyno-5'-difosforan (UDP)-glukuronozylotransferazy (UGT); z których izoforma UGT1A4 jest prawdopodobnie główną drogą metabolizmu u ludzi (3). Szlak ten jest hamowany przez walproinian i indukowany przez inne leki przeciwdrgawkowe (3) i wyjaśnia wpływ tych leków na metabolizm lamotryny (4). Inne leki, które są metabolizowane poprzez bezpośrednią glukoronidację, mogą wpływać na metabolizm lamotryginy, np. paracetamol (5). Substraty estrogenowe są metabolizowane poprzez glukuronidację (6-8) i mogą potencjalnie wchodzić w interakcje z metabolizmem lamotryginy. Podczas opracowywania lamotryginy do stosowania u pacjentów z padaczką badano wpływ na doustną pigułkę antykoncepcyjną. W przeciwieństwie do innych powszechnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych, np. karbamazepiny i fenytoiny(9), lamotrygina nie wpływała istotnie na skład doustnej tabletki antykoncepcyjnej (10-12). Ponadto na podstawie populacyjnych badań farmakokinetycznych początkowo zakładano, że doustne środki antykoncepcyjne nie wpływają na metabolizm lamotryginy (13). Jednak ostatnie badania retrospektywne wskazują, że doustne środki antykoncepcyjne mogą zwiększać metabolizm lamotryginy, powodując znaczne zmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu lamotrygina podawana z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (14;15). Efekt ten jest prawdopodobnie związany z zawartością etynyloestradiolu w złożonej pigułce antykoncepcyjnej, a nie z zawartością progesteronu (16).

Aby potwierdzić i rozszerzyć te wyniki, niniejsze badanie ocenia wpływ doustnych środków antykoncepcyjnych na stężenie lamotryginy w osoczu w podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym u pacjentów z padaczką.

List referencyjny

1. Francuski JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL i in. Skuteczność i tolerancja nowych leków przeciwpadaczkowych, II: Leczenie padaczki opornej na leczenie: Raport podkomitetów TTA i QSS Amerykańskiej Akademii Neurologii i Amerykańskiego Towarzystwa Epilepsji. Padaczka 2004; 45(5):410-423.
2. Francuski JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL i in. Skuteczność i tolerancja nowych leków przeciwpadaczkowych, I: Leczenie padaczki o nowym początku: Raport podkomitetów TTA i QSS Amerykańskiej Akademii Neurologii i Amerykańskiego Towarzystwa Epilepsji. Padaczka 2004; 45(5):401-409.
3. Dickins M, Chen C. Lamotrygina. Chemia, biotransformacja i farmakokinetyka. W: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E, redaktorzy. Leki przeciwpadaczkowe. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2002: 370-379.
4. Patsalos PN, Perucca E. Klinicznie ważne interakcje leków w padaczce: ogólne cechy i interakcje między lekami przeciwpadaczkowymi. Lancet Neurol 2003; 2(6):347-356.
5. Depot M, Powell JR, Messenheimer JAJ, Cloutier G, Dalton MJ. Wpływ kinetyczny wielokrotnych dawek doustnych acetaminofenu na pojedynczą doustną dawkę lamotryginy. Clin Pharmacol Ther 1990; 48(4):346-355.
6. Tephly TR, Green MD. UDP-glukuronylotransferazy. W: Levy RH, Thummel KE, Trager W, Hansten PD, Eichelbaum M, wyd. Metaboliczne interakcje leków. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000: 161-174.
7. Shipkova M, Wieland E. Glukuronidacja w terapeutycznym monitorowaniu leków. Clin Chim Acta 2005; 358(1-2):2-23.
8. Ebner T, Remmel RP, Burchell B. Ludzka bilirubina UDP-glukuronylotransferaza katalizuje glukuronidację etynyloestradiolu. Mol Pharmacol 1993; 43(4):649-654.
9. Patsalos PN, Perucca E. Klinicznie ważne interakcje leków w padaczce: interakcje między lekami przeciwpadaczkowymi a innymi lekami. Lancet Neurol 2003; 2(8):473-481.
10. Crawford P. Interakcje między lekami przeciwpadaczkowymi a antykoncepcją hormonalną. CNS Drugs 2002;16 (4):263-72 2002; 16(4):263-272.
11. Doose DR, Wang SS, Padmanabhan M, Schwabe S, Jacobs D, Bialer M. Wpływ topiramatu lub karbamazepiny na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego noretyndron i etynyloestradiol u zdrowych kobiet otyłych i nieotyłych. Padaczka 2003 kwiecień ;44 (4 ):540 -9 44(4):540-549.
12. Holdish T, Whiteman P, Orme M, Back D, Ward S. Wpływ lamotryginy na farmakologię złożonej doustnej pigułki antykoncepcyjnej. Padaczka 32[suppl. 1], s96. 1991.
13. Hussein Z, Posner J. Farmakokinetyka populacyjna monoterapii lamotryginą u pacjentów z padaczką: retrospektywna analiza danych z rutynowego monitorowania. Br J Clin Pharmacol 1997; 43(5):457-465.
14. Sabres A, Ohman I, Christensen J, Tomson T. Doustne środki antykoncepcyjne zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu. Neurologia 2003 26 sierpnia ;61 (4 ):570 -1 2003; 61(4):570-571.
15. Szable A, Buchholt JM, ULDALL P, Hansen EL. Stężenia lamotryginy w osoczu zmniejszają się pod wpływem doustnych środków antykoncepcyjnych. Epilepsy Res 2001 listopad ;47 (1-2):151-4 47(1-2):151-154.
16. Reimers A, Helde G, Brodtkorb E. Etynyloestradiol, a nie progestageny, zmniejsza stężenie lamotryginy w surowicy. Padaczka 2005; 46(9):1414-1417.