Lamotrigin und orale Kontrazeptiva

Lamotrigin wird häufig als Antiepileptikum bei der Behandlung von neu aufgetretener sowie refraktärer Epilepsie eingesetzt (1;2). Lamotrigin ist einzigartig unter den Antiepileptika, da der Hauptausscheidungsweg (76 %) die Konjugation mit Glucuronsäure (Glucuronidierung) ist (3). Diese Konjugationsreaktion wird durch die Uridin-5'-diphosphat (UDP)-Glucuronosyltransferasen (UGTs) katalysiert; von denen die Isoform UGT1A4 wahrscheinlich der Hauptstoffwechselweg beim Menschen ist (3). Der Weg wird durch Valproat gehemmt und durch andere Antikonvulsiva induziert (3) und erklärt die Wirkung dieser Medikamente auf den Lamotrgin-Metabolismus (4). Andere Arzneimittel, die über eine direkte Glucoronidierung metabolisiert werden, können den Metabolismus von Lamotrigin beeinflussen, z. Acetaminophen (5). Östrogene Substrate werden über Glucuronidierung (6-8) metabolisiert und können möglicherweise mit dem Metabolismus von Lamotrigin interagieren. Bei der Entwicklung von Lamotrigin zur Anwendung bei Epilepsiepatienten wurde die Wirkung auf die orale Kontrazeptiva untersucht. Im Gegensatz zu anderen häufig verwendeten Antiepileptika, z. Carbamazepin und Phenytoin (9) beeinflusste Lamotrigin die Bestandteile der oralen Kontrazeptivum-Pille nicht signifikant (10-12). Darüber hinaus wurde ursprünglich aufgrund von populationspharmakokinetischen Studien angenommen, dass orale Kontrazeptiva den Metabolismus von Lamotrigin nicht beeinflussen (13). Jüngste retrospektive Studien weisen jedoch darauf hin, dass orale Kontrazeptiva den Metabolismus von Lamotrigin erhöhen können, was zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von führt Lamotrigin bei Gabe mit oralen Kontrazeptiva (14;15). Dieser Effekt hängt wahrscheinlich mit dem Ethinylestradiol-Gehalt der kombinierten Antibabypille und nicht mit dem Progesteron-Gehalt zusammen (16).

Um diese Ergebnisse zu bestätigen und weiter auszubauen, untersucht die vorliegende Studie die Wirkung oraler Kontrazeptiva auf die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin in einer doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie bei Patienten mit Epilepsie.

Referenzliste

1. French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL et al. Wirksamkeit und Verträglichkeit der neuen Antiepileptika, II: Behandlung refraktärer Epilepsie: Bericht der TTA- und QSS-Unterausschüsse der American Academy of Neurology und der American Epilepsy Society. Epilepsie 2004; 45(5):410-423.
2. French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL et al. Wirksamkeit und Verträglichkeit der neuen Antiepileptika, I: Behandlung von neu auftretender Epilepsie: Bericht der TTA- und QSS-Unterausschüsse der American Academy of Neurology und der American Epilepsy Society. Epilepsie 2004; 45(5):401-409.
3. Dickins M, Chen C. Lamotrigin. Chemie, Biotransformation und Pharmakokinetik. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E, Herausgeber. Antiepileptika. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2002: 370-379.
4. Patsalos PN, Perucca E. Klinisch wichtige Arzneimittelwechselwirkungen bei Epilepsie: allgemeine Merkmale und Wechselwirkungen zwischen Antiepileptika. Lancet Neurol 2003; 2(6):347-356.
5. Depot M, Powell JR, Messenheimer JAJ, Cloutier G, Dalton MJ. Kinetische Wirkungen mehrerer oraler Dosen von Paracetamol auf eine orale Einzeldosis von Lamotrigin. Clin Pharmacol. Ther 1990; 48(4):346-355.
6. Tephly TR, grüner MD. UDP-Glucuronosyltransferasen. In: Levy RH, Thummel KE, Trager W, Hansten PD, Eichelbaum M, Herausgeber. Wechselwirkungen mit metabolischen Arzneimitteln. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000: 161-174.
7. Shipkova M, Wieland E. Glucuronidierung in der therapeutischen Arzneimittelüberwachung. ClinChim Acta 2005; 358(1-2):2-23.
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9. Patsalos PN, Perucca E. Klinisch wichtige Arzneimittelwechselwirkungen bei Epilepsie: Wechselwirkungen zwischen Antiepileptika und anderen Arzneimitteln. Lancet Neurol 2003; 2(8):473-481.
10. Crawford P. Wechselwirkungen zwischen Antiepileptika und hormoneller Empfängnisverhütung. CNS Drugs 2002;16(4):263-72 2002; 16(4):263-272.
11. Doose DR, Wang SS, Padmanabhan M, Schwabe S, Jacobs D, Bialer M. Wirkung von Topiramat oder Carbamazepin auf die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums mit Norethindron und Ethinylestradiol bei gesunden übergewichtigen und nicht übergewichtigen weiblichen Probanden. Epilepsie April 2003;44(4):540-9 44(4):540-549.
12. Holdish T, Whiteman P, Orme M, Back D, Ward S. Wirkung von Lamotrigin auf die Pharmakologie der kombinierten oralen Kontrazeptiva. Epilepsie 32[erg. 1], S96. 1991.
13. Hussein Z, Posner J. Populationspharmakokinetik der Lamotrigin-Monotherapie bei Patienten mit Epilepsie: Retrospektive Analyse von Routineüberwachungsdaten. Br J Clin Pharmacol 1997; 43(5):457-465.
14. Sabres A, Ohman I, Christensen J, Tomson T. Orale Kontrazeptiva reduzieren die Plasmaspiegel von Lamotrigin. Neurology 2003 Aug 26;61(4):570-1 2003; 61(4):570-571.
15. Säbel A, Buchholt JM, ULDALL P, Hansen EL. Durch orale Kontrazeptiva verringerte Lamotrigin-Plasmaspiegel. Epilepsy Res. 2001 Nov.;47 (1-2):151-4 47(1-2):151-154.
16. Reimers A, Helde G, Brodtkorb E. Ethinylestradiol, nicht Gestagene, reduziert die Serumkonzentration von Lamotrigin. Epilepsie 2005; 46(9):1414-1417.