Lamotrigin og orale præventionsmidler

Lamotrigin anvendes i vid udstrækning som et antiepileptisk lægemiddel til behandling af nyopstået såvel som refraktær epilepsi (1;2). Lamotrigin er unikt blandt de antiepileptiske lægemidler, da den vigtigste eliminationsvej (76%) er konjugering med glucuronsyre (glucuronidering) (3). Denne konjugeringsreaktion katalyseres af uridin-5'-diphosphat (UDP)-glucuronosyltransferaser (UGT'er); hvoraf isoformen UGT1A4 sandsynligvis er den vigtigste metabolismevej hos mennesker (3). Vejen hæmmes af valproat og induceres af andre antikonvulsiva (3), og forklarer effekten af ​​disse lægemidler på lamotrginmetabolismen (4). Andre lægemidler, der metaboliseres via direkte glukoronidering, kan interferere med metabolismen af ​​lamotrigin f.eks. acetaminophen (5). Østrogene substrater metaboliseres via glukuronidering (6-8) og kan potentielt interagere med metabolismen af ​​lamotrigin. Ved udviklingen af ​​lamotrigin til brug hos epilepsipatienter blev virkningen på p-piller undersøgt. I modsætning til andre almindeligt anvendte antiepileptika f.eks. carbamazepin og phenytoin(9), havde lamotrigin ikke signifikant indflydelse på indholdsstofferne i p-piller (10-12). Derudover blev det oprindeligt antaget fra populationsfarmakokinetiske undersøgelser, at orale præventionsmidler ikke påvirkede metabolismen af ​​lamotrigin (13). Nylige retrospektive undersøgelser indikerer dog, at orale præventionsmidler kan øge metabolismen af ​​lamotrigin, hvilket resulterer i et signifikant fald i plasmakoncentrationen af lamotrigin, når det gives sammen med orale præventionsmidler (14;15). Denne effekt er sandsynligvis relateret til indholdet af ethinylestradiol i den kombinerede p-pille og ikke progesteronindholdet (16).

For at bekræfte og yderligere udvide disse resultater, evaluerer nærværende undersøgelse effekten af ​​orale præventionsmidler på plasmakoncentrationer af lamotrigin i et dobbeltblindt, placebokontrolleret, cross-over-studie hos patienter med epilepsi.

Referenceliste

1. French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL et al. Effektivitet og tolerabilitet af de nye antiepileptiske lægemidler, II: Behandling af refraktær epilepsi: Rapport fra TTA- og QSS-underudvalgene fra American Academy of Neurology og American Epilepsy Society. Epilepsi 2004; 45(5):410-423.
2. French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL et al. Effektivitet og tolerabilitet af de nye antiepileptiske lægemidler, I: Behandling af nyopstået epilepsi: Rapport fra TTA- og QSS-underudvalgene fra American Academy of Neurology og American Epilepsy Society. Epilepsi 2004; 45(5):401-409.
3. Dickins M, Chen C. Lamotrigine. Kemi, Biotransformation og Farmakokinetik. I: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E, redaktører. Antiepileptiske lægemidler. Philidelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2002: 370-379.
4. Patsalos PN, Perucca E. Klinisk vigtige lægemiddelinteraktioner ved epilepsi: generelle træk og interaktioner mellem antiepileptiske lægemidler. Lancet Neurol 2003; 2(6):347-356.
5. Depot M, Powell JR, Messenheimer JAJ, Cloutier G, Dalton MJ. Kinetiske virkninger af flere orale doser af acetaminophen på en enkelt oral dosis lamotrigin. Clin Pharmacol Ther 1990; 48(4):346-355.
6. Tephly TR, Green MD. UDP-Glucuronosyltransferaser. I: Levy RH, Thummel KE, Trager W, Hansten PD, Eichelbaum M, redaktører. Metaboliske lægemiddelinteraktioner. Philidelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000: 161-174.
7. Shipkova M, Wieland E. Glucuronidering i terapeutisk lægemiddelovervågning. Clin Chim Acta 2005; 358(1-2):2-23.
8. Ebner T, Remmel RP, Burchell B. Human bilirubin UDP-glucuronosyltransferase katalyserer glucuronidering af ethinylestradiol. Mol Pharmacol 1993; 43(4):649-654.
9. Patsalos PN, Perucca E. Klinisk vigtige lægemiddelinteraktioner ved epilepsi: interaktioner mellem antiepileptiske lægemidler og andre lægemidler. Lancet Neurol 2003; 2(8):473-481.
10. Crawford P. Interaktioner mellem antiepileptika og hormonel prævention. CNS Drugs 2002;16 (4):263 -72 2002; 16(4):263-272.
11. Doose DR, Wang SS, Padmanabhan M, Schwabe S, Jacobs D, Bialer M. Effekt af topiramat eller carbamazepin på farmakokinetikken af ​​et oralt præventionsmiddel indeholdende norethindron og ethinylestradiol hos raske overvægtige og ikke-overvægtige kvindelige forsøgspersoner. Epilepsi 2003 Apr ;44 (4):540 -9 44(4):540-549.
12. Holdish T, Whiteman P, Orme M, Back D, Ward S. Effekt af lamotrigin på farmakologien af ​​den kombinerede orale p-pille. Epilepsi 32[suppl. 1], s96. 1991.
13. Hussein Z, Posner J. Populationsfarmakokinetik af lamotrigin monoterapi hos patienter med epilepsi: retrospektiv analyse af rutinemæssige monitoreringsdata. Br J Clin Pharmacol 1997; 43(5):457-465.
14. Sabres A, Ohman I, Christensen J, Tomson T. Orale præventionsmidler reducerer plasmaniveauer af lamotrigin. Neurology 2003 Aug 26;61 (4):570 -1 2003; 61(4):570-571.
15. Sabres A, Buchholt JM, ULDALL P, Hansen EL. Lamotrigin plasmaniveauer reduceres med orale præventionsmidler. Epilepsy Res 2001 Nov ;47 (1 -2):151 -4 47(1-2):151-154.
16. Reimers A, Helde G, Brodtkorb E. Ethinylestradiol, ikke gestagener, reducerer lamotriginserumkoncentrationer. Epilepsi 2005; 46(9):1414-1417.