Lamotrigin a perorální antikoncepce

Lamotrigin je široce používán jako antiepileptikum v léčbě nově vzniklé i refrakterní epilepsie (1;2). Lamotrigin je mezi antiepileptiky jedinečný, protože hlavní cestou (76 %) eliminace je konjugace s kyselinou glukuronovou (glukuronidace) (3). Tato konjugační reakce je katalyzována uridin-5'-difosfát (UDP)-glukuronosyltransferázami (UGT); z nichž isoforma UGT1A4 je pravděpodobně hlavní cestou metabolismu u lidí (3). Tato dráha je inhibována valproátem a indukována jinými antikonvulzivy (3) a vysvětluje účinek těchto léků na metabolismus lamotrginu (4). Jiné léky, které jsou metabolizovány přímou glukoronidací, mohou interferovat s metabolismem lamotriginu, např. acetaminofen (5). Estrogenní substráty jsou metabolizovány glukuronidací (6-8) a mohou potenciálně interagovat s metabolismem lamotriginu. Při vývoji lamotriginu pro použití u pacientů s epilepsií byl studován účinek na perorální antikoncepční pilulky. Na rozdíl od jiných běžně používaných antiepileptik, např. karbamazepin a fenytoin(9), lamotrigin významně neovlivnily složky perorální antikoncepční pilulky (10-12). Z populačních farmakokinetických studií se navíc původně předpokládalo, že perorální antikoncepce neovlivňuje metabolismus lamotriginu (13). Nedávné retrospektivní studie však naznačují, že perorální antikoncepce může zvýšit metabolismus lamotriginu, což má za následek významné snížení plazmatické koncentrace lamotrigin při podávání s perorálními kontraceptivy (14;15). Tento účinek pravděpodobně souvisí s obsahem ethinylestradiolu v kombinované antikoncepční pilulce a ne s obsahem progesteronu (16).

Pro potvrzení a další rozšíření těchto zjištění tato studie hodnotí účinek perorálních kontraceptiv na plazmatické koncentrace lamotriginu ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studii u pacientů s epilepsií.

Seznam referencí

1. French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL a kol. Účinnost a snášenlivost nových antiepileptických léků, II: Léčba refrakterní epilepsie: Zpráva podvýborů TTA a QSS Americké akademie neurologie a Americké epileptické společnosti. Epilepsie 2004; 45(5):410-423.
2. French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL a kol. Efficacy and Tolerability of the New Antiepileptic Drugs, I: Treatment of New-Onset Epilepsy: Report of TTA and QSS Subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Epilepsie 2004; 45(5):401-409.
3. Dickins M, Chen C. Lamotrigine. Chemie, biotransformace a farmakokinetika. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E, redaktoři. Antiepileptika. Philidelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2002: 370-379.
4. Patsalos PN, Perucca E. Klinicky významné lékové interakce u epilepsie: obecné rysy a interakce mezi antiepileptiky. Lancet Neurol 2003; 2(6):347-356.
5. Depot M, Powell JR, Messenheimer JAJ, Cloutier G, Dalton MJ. Kinetické účinky vícenásobných perorálních dávek acetaminofenu na jednu perorální dávku lamotriginu. Clin Pharmacol Ther 1990; 48(4):346-355.
6. Teply TR, Green MUDr. UDP-glukuronosyltransferázy. In: Levy RH, Thummel KE, Trager W, Hansten PD, Eichelbaum M, redakce. Metabolické lékové interakce. Philidelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000: 161-174.
7. Shipkova M, Wieland E. Glukuronidace v terapeutickém monitorování léků. Clin Chim Acta 2005; 358(1-2):2-23.
8. Ebner T, Remmel RP, Burchell B. Lidský bilirubin UDP-glukuronosyltransferáza katalyzuje glukuronidaci ethinylestradiolu. Mol Pharmacol 1993; 43(4):649-654.
9. Patsalos PN, Perucca E. Klinicky významné lékové interakce u epilepsie: interakce mezi antiepileptiky a jinými léky. Lancet Neurol 2003; 2(8):473-481.
10. Crawford P. Interakce mezi antiepileptiky a hormonální antikoncepcí. CNS Drugs 2002;16 (4):263-72 2002; 16(4):263-272.
11. Doose DR, Wang SS, Padmanabhan M, Schwabe S, Jacobs D, Bialer M. Účinek topiramátu nebo karbamazepinu na farmakokinetiku perorální antikoncepce obsahující norethindron a ethinylestradiol u zdravých obézních a neobézních žen. Epilepsia 2003 duben;44 (4):540-9 44(4):540-549.
12. Holdish T, Whiteman P, Orme M, Back D, Ward S. Vliv lamotriginu na farmakologii kombinované perorální antikoncepční pilulky. Epilepsie 32[suppl. 1], s96. 1991.
13. Hussein Z, Posner J. Populační farmakokinetika monoterapie lamotriginem u pacientů s epilepsií: retrospektivní analýza dat z rutinního monitorování. Br J Clin Pharmacol 1997; 43(5):457-465.
14. Sabres A, Ohman I, Christensen J, Tomson T. Perorální antikoncepce snižují plazmatické hladiny lamotriginu. Neurology 2003 Aug 26;61 (4):570-1 2003; 61(4):570-571.
15. Sabres A, Buchholt JM, ULDALL P, Hansen EL. Plazmatické hladiny lamotriginu snížené perorálními kontraceptivy. Epilepsie Res 2001 Nov ;47 (1-2):151-4 47(1-2):151-154.
16. Reimers A, Helde G, Brodtkorb E. Ethinylestradiol, nikoli gestageny, snižuje sérové ​​koncentrace lamotriginu. Epilepsie 2005; 46(9):1414-1417.