Resztkowa zakrzepica żył ustala optymalny czas trwania doustnych antykoagulantów (DACUS)

WPROWADZENIE Długotrwałe leczenie przeciwzakrzepowe dostosowanymi dawkami antagonistów witaminy K jest wysoce skuteczne w zapobieganiu nawrotom incydentów po pierwszym epizodzie niesprowokowanej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), nawet jeśli optymalny czas trwania tej terapii jest nadal niepewny. Ponieważ ryzyko nawrotu jest największe w pierwszym roku po początkowym epizodzie zakrzepowym, a następnie stopniowo maleje, korzyści z przedłużonego leczenia przeciwzakrzepowego mogą być z czasem zrównoważone przez utrzymujące się ryzyko klinicznie istotnego krwawienia.

Potencjalnie istotnym klinicznie podejściem do ustalenia optymalnego czasu trwania doustnej terapii przeciwzakrzepowej (OAT) jest przewidywanie indywidualnego ryzyka nawrotu zakrzepicy po wystąpieniu zakrzepicy żył głębokich (DVT). Chociaż obecny schemat ustalania czasu trwania OAT opiera się na charakterze wskaźnika DVT (idiopatyczny lub prowokowany), niektóre nowe dane zaczynają wybierać inne parametry, aby zoptymalizować tę decyzję. Ostatnio udowodniono, że stosowanie D-dimerów jest skuteczne w wyborze czasu trwania OAC; jednakże w tym badaniu oceniano tylko pacjentów z idiopatyczną ZŻG, a ponadto stosowanie D-dimerów nie może być łatwo obsługiwane przez większość instytucji.

We wcześniejszych prospektywnych badaniach przeprowadzonych u pacjentów z objawową ZŻG obecność resztkowej skrzepliny wiązała się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu zakrzepicy zarówno w przypadku idiopatycznej, jak i prowokowanej zakrzepicy żylnej. Co ciekawe, nawracające zdarzenia występowały nie tylko w wcześniej zmienionych żyłach, ale także w innych miejscach, co sugeruje, że resztkowa zakrzepica żył (RVT) może wyrażać stan prozakrzepowy. Na podstawie tych wyników wykrycie RVT może być zatem pomocne w ustaleniu czasu trwania antykoagulacji.

Aby przetestować tę hipotezę, zaplanowaliśmy randomizowane, prospektywne badanie kontrolne u pacjentów z pierwszym epizodem objawowej ZŻG leczonych OAT przez 3 miesiące. Pacjenci bez RVT nie będą kontynuować leczenia przeciwzakrzepowego, podczas gdy pacjenci z RVT zostaną losowo przydzieleni do grupy, w której leczenie przeciwzakrzepowe zostanie przerwane lub wznowione.

METODY Badanie pacjentów. Pacjenci z pierwszym epizodem udokumentowanej niesprowokowanej i sprowokowanej proksymalnej DVT będą kwalifikować się do badania, jeśli ukończyli co najmniej 3-miesięczną OAT (docelowy INR 2,5, zakres 2,0-3,0). Prowokowane DVT definiuje się jako epizody zakrzepowe związane z ciążą lub połogiem, niedawne (tj. w ciągu trzech miesięcy) złamania lub opatrunku gipsowego nogi, unieruchomienia z unieruchomieniem w łóżku przez trzy kolejne dni oraz operacji w znieczuleniu ogólnym trwającym dłużej niż 30 minut. Niesprowokowane ZŻG definiuje się jako epizody zakrzepowe występujące u pozornie zdrowych osób. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową, ograniczoną przewidywaną długością życia, zespołem przeciwciał antyfosfolipidowych lub inną znaną trombofilią (np. zostanie wykluczony z badania. Badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalne komisje rewizyjne wszystkich uczestniczących ośrodków. Wszyscy zapisani pacjenci przedstawią pisemną świadomą zgodę.

Projekt badania. Jest to wieloośrodkowe badanie prospektywne u pacjentów z pierwszym epizodem objawowej (sprowokowanej lub idiopatycznej) proksymalnej ZŻG wykrytej za pomocą ultrasonografii uciskowej (C-US) i otrzymujących OAT [warfarynę (Coumadin, Bristol Myers Squibb) przez 3 miesiące. W tym czasie osoby, które wyraziły zgodę na udział w badaniu, poddawane są badaniu fizykalnemu w celu oceny wyjściowego stanu klinicznego i wykluczenia przeciwwskazań. Wykonane zostanie C-US proksymalnego układu żył głębokich w obu nogach, mierząc średnice każdej wykrywalnej skrzepliny w żyle udowej wspólnej (CFV) i żyłach podkolanowych (PV). Obrazy zostaną uzyskane tylko w przekroju poprzecznym. Ściśliwość światła zostanie następnie oceniona na CFV i PV przez delikatny nacisk sondy, jak opisano wcześniej. Pokrótce, mierzy się i rejestruje większą i mniejszą średnicę segmentu żyły przed i po ucisku. Wyniki C-US są oceniane jako „brak RVT”, gdy resztkowa skrzeplina zajmuje, przy maksymalnej ściśliwości, mniej niż 40% powierzchni żyły. Pacjenci bez RVT nie będą kontynuować leczenia przeciwzakrzepowego, podczas gdy pacjenci z RVT zostaną losowo przydzieleni do przerwania lub kontynuacji OAT (INR 2,0-3,0) przez dodatkowe 9 miesięcy. Inna sekwencja randomizacji dla każdego innego miejsca badania jest generowana komputerowo i umieszczana w programie komputerowym do randomizacji. Sekwencje są równoważone blokami po dziesięć.

Wyniki badań i kontynuacja. Od wizyty przydziałowej pacjenci będą obserwowani przez co najmniej rok po odstawieniu OAT; w okresie obserwacji pacjenci będą kontaktować się z ośrodkami klinicznymi co 3 miesiące. C-US będzie wykonywane tylko wtedy, gdy podejrzewa się nawracającą objawową DVT. Na wynik badania składa się potwierdzona nawracająca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym ZŻG i/lub zatorowość płucna zakończona lub niezakończona zgonem) oraz duże krwawienia od wskaźnika DVT do ostatniego dnia obserwacji. W przypadku podejrzenia nawrotu ZŻG wyniki badania ultrasonograficznego będą porównywane z badaniem poprzednim. Rozpoznanie nawracającej zakrzepicy żylnej stawia się, jeśli wcześniej w pełni ściśliwy segment (kontralateralny lub ipsilateralny) stał się nieściśliwy. W przypadku braku wcześniejszego prawidłowego C-US, nawrót DVT rozpoznaje się, jeśli wcześniej nieokluzyjna skrzeplina zmieniła się w skrzeplinę okluzyjną, pod warunkiem, że obszar żyły przed uciskiem zwiększył się o ponad 50%; w nieustalonych przypadkach wykonywano flebografię z kontrastem. U pacjentów z podejrzeniem zatorowości płucnej rozpoznanie nawrotu opiera się na obiektywnych algorytmach wykorzystujących prawdopodobieństwo kliniczne, scyntygrafię wentylacyjno-perfuzyjną płuc/spiralną tomografię komputerową, ultrasonografię uciskową i/lub D-dimer, jeśli istnieją wskazania. Rozpoznanie klinicznie istotnego krwotoku stawia się w przypadku obniżenia poziomu hemoglobiny > 2,0 gr/dl, zaotrzewnowego, wewnątrzczaszkowego lub zagrażającego życiu. Pacjentów poinstruowano, aby natychmiast skontaktowali się z ośrodkiem klinicznym, jeśli wystąpią objawy sugerujące żylną chorobę zakrzepowo-zatorową lub krwawienie. Wszystkie podejrzewane zdarzenia końcowe i wszystkie zgony zostaną ocenione przez centralną komisję orzekającą, której członkowie nie byli świadomi nazwy podmiotu, centrum rejestracji, ustaleń C-US i przydzielonej grupy.

Analiza statystyczna. Wyjściowe różnice między grupami zostaną ocenione za pomocą testu chi-kwadrat (poprawka Yatesa) dla zmiennych kategorycznych i testu t lub testu U Manna-Withneya dla zmiennych ciągłych, odpowiednio. Dane będą analizowane na podstawie zamiaru leczenia. Wykreślono krzywe przeżycia Kaplana-Meiera w celu oszacowania skumulowanej częstości występowania objawowej nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i poważnego krwawienia. Pacjenci, u których w trakcie badania rozwiną się stany kliniczne kolidujące z wynikami badania (takie jak choroba niedokrwienna serca, rak, udar mózgu, zakrzepica żył powierzchownych itp.) i opuszczą przydzieloną grupę, będą regularnie monitorowani i włączani do analizy. Współczynniki ryzyka i ich 95-procentowe przedziały ufności zostaną obliczone przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Dane zostaną przeanalizowane przy użyciu pakietu oprogramowania statystycznego Prism (wersja 3.0, GraphPad Software Incorporated, San Diego, CA) oraz pakietu statystycznego SPSS (wersja 14.0, SPSS Inc., Chicago, IL).