Zbytková žilní trombóza zajišťuje optimální trvání perorálních antikoagulancií (DACUS)

ÚVOD Dlouhodobá antikoagulační léčba s upravenými dávkami antagonistů vitaminu K je vysoce účinná v prevenci rekurentních příhod po první epizodě nevyprovokované venózní tromboembolie (VTE), i když optimální trvání této terapie je stále nejisté. Vzhledem k tomu, že riziko recidivy je největší v prvním roce po počáteční trombotické epizodě a poté se postupně snižuje, přínos prodloužené antikoagulační léčby může být časem vyrovnán přetrvávajícím rizikem klinicky významného krvácení.

Potenciálním klinicky relevantním přístupem pro stanovení optimální doby trvání perorální antikoagulační terapie (OAT) je predikce individuálního rizika trombotické recidivy po indexu hluboké žilní trombózy (DVT). Ačkoli současné schéma pro stanovení délky trvání OAT je založeno na povaze indexu DVT (idiopatické nebo vyprovokované), některá nová data začínají vybírat jiné parametry k optimalizaci tohoto rozhodnutí. Nedávno bylo prokázáno, že použití D-dimeru je účinné pro výběr trvání OAC; toto šetření však hodnotilo pouze pacienty s idiopatickou DVT a navíc použití D-dimeru nemůže většina institucí snadno zvládnout.

V dřívějších prospektivních studiích prováděných u pacientů se symptomatickou DVT byla přítomnost reziduálního trombu spojena se zvýšeným rizikem trombotických recidiv buď u idiopatické nebo vyprovokované žilní trombózy. Je zajímavé, že k opakujícím se příhodám nedocházelo pouze v dříve postižených žilách, ale také na jiných místech, což naznačuje, že reziduální žilní trombóza (RVT) může vyjadřovat protrombotický stav. Na základě těchto zjištění může detekce RVT pomoci při stanovení doby trvání antikoagulace.

Abychom tuto hypotézu ověřili, naplánovali jsme randomizovanou prospektivní následnou studii u pacientů s první epizodou symptomatické hluboké žilní trombózy léčených OAT po dobu 3 měsíců. Pacienti bez RVT nebudou pokračovat v antikoagulaci, zatímco pacienti s RVT budou randomizováni k ukončení nebo obnovení antikoagulace.

METODY Studovaní pacienti. Pacienti s první epizodou zdokumentované nevyprovokované a vyprovokované proximální DVT budou způsobilí pro studii, pokud dokončili alespoň tři měsíce OAT (cílové INR 2,5, rozmezí 2,0-3,0). Vyprovokované DVT jsou definovány jako trombotické epizody spojené s těhotenstvím nebo šestinedělím, nedávné (tj. do tří měsíců) zlomenina nebo sádrový odlitek nohy, imobilizace s upoutáním na lůžko na tři po sobě jdoucí dny a operace v celkové anestezii trvající déle než 30 minut. Nevyprovokované DVT jsou definovány jako trombotické epizody vyskytující se u zdánlivě zdravých jedinců. Pacienti s aktivní rakovinou, omezenou délkou života, syndromem antifosfolipidových protilátek nebo jiným známým trombofilním stavem (jako je nedostatek antitrombinu), závažným onemocněním jater, renální insuficiencí (sérový kreatinin > 2 mg/dl), ti, kteří žili příliš daleko od centra bude ze studia vyloučen. Studie byla schválena institucionálními revizními radami všech zúčastněných center. Všichni zařazení pacienti poskytnou písemný informovaný souhlas.

Studovat design. Toto je multicentrická prospektivní studie u pacientů s první epizodou symptomatické (buď vyprovokované nebo idiopatické) proximální DVT detekované kompresní ultrasonografií (C-US) a léčených OAT [warfarin (Coumadin, Bristol Myers Squibb) po dobu 3 měsíců. V tomto okamžiku mají subjekty, které souhlasily s účastí ve studii, fyzikální vyšetření k posouzení výchozího klinického stavu a vyloučení kontraindikací. Bude provedeno C-US proximálního hlubokého žilního systému na obou nohách, přičemž se změří průměr jakéhokoli detekovatelného trombu ve společné femorální žíle (CFV) a popliteálních žilách (PV). Obrázky budou získány pouze v příčném řezu. Stlačitelnost lumenu bude poté vyhodnocena na CFV a PV jemným tlakem sondy, jak bylo popsáno výše. Stručně, hlavní a vedlejší průměry segmentu žíly se měří a zaznamenávají před a po stlačení. Nálezy C-US jsou hodnoceny jako „absence RVT“, když reziduální trombus zabírá při maximální stlačitelnosti méně než 40 % plochy žíly. Pacienti bez RVT nebudou pokračovat v antikoagulaci, zatímco pacienti s RVT budou randomizováni k ukončení nebo pokračování OAT (INR 2,0-3,0) po dobu dalších 9 měsíců. Počítačem generovaná a zapouzdřená v náhodném počítačovém programu je různá randomizační sekvence pro každé různé místo studie. Sekvence jsou vyváženy bloky po deseti.

Výsledky studie a sledování. Od návštěvy budou pacienti sledováni po dobu nejméně jednoho roku po ukončení OAT; po dobu sledování budou pacienti kontaktováni klinickými centry každé 3 měsíce. C-US se provede pouze při podezření na recidivující symptomatickou DVT. Výsledkem studie je kombinace potvrzené recidivující žilní tromboembolie (včetně hluboké žilní trombózy a/nebo fatální či nefatální plicní embolie) a závažných krvácivých příhod od indexu hluboké žilní trombózy do posledního dne sledování. V případě podezření na recidivu hluboké žilní trombózy budou výsledky ultrasonografie porovnány s předchozím vyšetřením. Diagnóza rekurentní žilní trombózy se stanoví, pokud se dříve plně stlačitelný segment (kontralaterální nebo ipsilaterální) stal nestlačitelným. Při absenci předchozího normálního C-US je recidiva hluboké žilní trombózy diagnostikována, pokud se dříve neokluzivní trombus posunul na okluzivní trombus, za předpokladu, že plocha žíly se před kompresí zvětšila o více než 50 %); v neurčených případech byla provedena kontrastní venografie. U pacientů s podezřením na plicní embolii je diagnóza recidivy založena na objektivních algoritmech využívajících klinické pravděpodobnosti, ventilačně-perfuzní plicní skenování/helikální počítačovou tomografii, kompresní ultrasonografii a/nebo D-dimer, pokud je to indikováno. Diagnóza klinicky relevantního krvácení bude provedena v případě poklesu hladin hemoglobinu > 2,0 gr/dl, retroperitoneálního, intrakraniálního nebo život ohrožujícího. Pacienti byli instruováni, aby okamžitě kontaktovali klinické centrum, pokud se objeví příznaky připomínající žilní tromboembolismus nebo krvácení. Všechny podezřelé výsledné události a všechna úmrtí budou vyhodnoceny ústřední hodnotící komisí, jejíž členové nevěděli o jménu subjektu, registračním centru, nálezech C-US a přidělené skupině.

Statistická analýza. Základní rozdíly mezi skupinami budou posuzovány chí-kvadrát testem (Yatesova korekce) pro kategorické proměnné a t-testem nebo Mann-Withney U testem pro spojité proměnné, podle potřeby. Data budou analyzována na základě záměru léčby. K odhadu kumulativní incidence symptomatického rekurentního žilního tromboembolismu a velkého krvácení jsou vyneseny Kaplan-Meierovy křivky přežití. Pacienti, u kterých se během studie rozvinou klinické stavy interferující s výsledky studie (jako je ischemická choroba srdeční, rakovina, mrtvice, trombóza povrchových žil atd.) a kteří opustili přidělenou skupinu, budou pravidelně sledováni a zahrnuti do analýzy. Poměry rizik a jejich 95procentní intervaly spolehlivosti budou vypočteny pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik. Data budou analyzována pomocí statistického softwarového balíčku Prism (verze 3.0, GraphPad Software Incorporated, San Diego, CA) a statistického balíčku SPSS (verze 14.0, SPSS Inc., Chicago, IL).