A trombose venosa residual estabelece a duração ideal dos anticoagulantes orais (DACUS)

INTRODUÇÃO O tratamento anticoagulante de longo prazo com doses ajustadas de antagonistas da vitamina K é altamente eficaz na prevenção de eventos recorrentes após um primeiro episódio de Tromboembolismo Venoso (TEV) não provocado, mesmo que a duração ideal dessa terapia ainda seja incerta. Uma vez que o risco de recorrência é maior no primeiro ano após o episódio trombótico inicial e diminui gradualmente a partir de então, o benefício de um curso prolongado de tratamento anticoagulante pode ser compensado ao longo do tempo pelo risco persistente de sangramento clinicamente importante.

Uma abordagem potencialmente clinicamente relevante para estabelecer a duração ideal da terapia anticoagulante oral (OAT) é a de prever o risco individual de recorrência trombótica após o índice Trombose Venosa Profunda (TVP). Embora o esquema atual para estabelecer a duração do TAO seja baseado na natureza do índice de TVP (idiopática ou provocada), alguns novos dados começam a selecionar outros parâmetros para otimizar essa decisão. Recentemente, o uso de D-dímero provou ser eficaz para selecionar a duração do ACO; no entanto, esta investigação avaliou apenas pacientes com TVP idiopática e, além disso, o uso do dímero D não pode ser facilmente manejado pela maioria das instituições.

Em estudos prospectivos anteriores conduzidos em pacientes com TVP sintomática, a presença de um trombo residual foi associada a um risco aumentado de recorrências trombóticas tanto na trombose venosa idiopática quanto na trombose venosa provocada. Curiosamente, os eventos recorrentes ocorreram não apenas nas veias previamente afetadas, mas também em outros locais, sugerindo que a Trombose Venosa Residual (RVT) pode expressar um estado pró-trombótico. Com base nesses achados, a detecção de RVT pode ser, portanto, útil para estabelecer a duração da anticoagulação.

Para testar essa hipótese, planejamos um estudo randomizado, prospectivo e de acompanhamento em pacientes com primeiro episódio de TVP sintomática tratados com OAT por 3 meses. Pacientes sem RVT não continuarão a anticoagulação, enquanto aqueles com RVT serão randomizados para interromper ou retomar a anticoagulação.

MÉTODOS Estudar pacientes. Os pacientes com um primeiro episódio documentado de TVP proximal não provocada e provocada serão elegíveis para o estudo se tiverem completado pelo menos três meses de OAT (alvo INR 2,5, intervalo 2,0-3,0). As TVPs provocadas são definidas como episódios trombóticos associados à gravidez ou puerpério, recentes (i.e. dentro de três meses) fratura ou gesso de uma perna, imobilização com confinamento ao leito por três dias consecutivos e cirurgia com anestesia geral com duração superior a 30 minutos. TVPs não provocadas são definidas como episódios trombóticos ocorridos em indivíduos aparentemente saudáveis. Pacientes com câncer ativo, expectativa de vida limitada, síndrome do anticorpo antifosfolípide ou outro estado trombofílico conhecido (como deficiência de antitrombina), doença hepática grave, insuficiência renal (creatinina sérica > 2 mg/dL), aqueles que viviam muito longe do centro serão excluídos do estudo. O estudo foi aprovado pelos conselhos de revisão institucional de todos os centros participantes. Todos os pacientes inscritos fornecerão consentimento informado por escrito.

Design de estudo. Este é um estudo prospectivo multicêntrico em pacientes com um primeiro episódio de TVP proximal sintomática (provocada ou idiopática) detectada por ultrassonografia de compressão (C-US) e recebendo OAT [varfarina (Coumadin, Bristol Myers Squibb) por 3 meses. Neste momento, os indivíduos que concordaram em participar do estudo passam por um exame físico para avaliar as condições clínicas basais e excluir contra-indicações. C-US do sistema venoso profundo proximal em ambas as pernas será realizado, medindo os diâmetros de qualquer trombo detectável na veia femoral comum (CFV) e veias poplíteas (VP). As imagens serão obtidas apenas em corte transversal. A compressibilidade do lúmen será então avaliada em CFV e PV por pressão suave da sonda, conforme descrito anteriormente. Resumidamente, os diâmetros maior e menor do segmento venoso são medidos e registrados antes e depois da compressão. Os achados da USC são pontuados como "ausência de RVT" quando o trombo residual ocupa, na compressibilidade máxima, menos de 40% da área da veia. Os pacientes sem RVT não continuarão a anticoagulação, enquanto aqueles com RVT serão randomizados para interromper ou continuar a OAT (INR 2,0-3,0) por mais 9 meses. Uma sequência de randomização diferente para cada local de estudo diferente é gerada por computador e encapsulada em um programa de computador de randomização. As sequências são balanceadas por blocos de dez.

Resultados do estudo e acompanhamento. A partir da consulta de designação, os pacientes serão acompanhados por pelo menos um ano após a descontinuação do OAT; durante o período de acompanhamento, os pacientes serão contatados pelos centros clínicos a cada 3 meses. A USC será realizada apenas quando houver suspeita de TVP sintomática recorrente. O desfecho do estudo é a combinação de tromboembolismo venoso recorrente confirmado (incluindo TVP e/ou embolia pulmonar fatal ou não fatal) e eventos hemorrágicos graves desde o índice de TVP até o último dia de acompanhamento. Nos casos de suspeita de recorrência de TVP, os resultados da ultrassonografia serão comparados com o exame anterior. Um diagnóstico de trombose venosa recorrente é feito se um segmento anteriormente totalmente compressível (contralateral ou ipsilateral) se tornar incompressível. Na ausência de um US-C normal anterior, a recorrência de TVP é diagnosticada se um trombo não oclusivo anterior se transformar em trombo oclusivo, desde que a área da veia antes da compressão tenha aumentado em mais de 50%); em casos indeterminados, venografia com contraste foi realizada. Em pacientes com suspeita de embolia pulmonar, o diagnóstico de recorrência é baseado em algoritmos objetivos usando probabilidade clínica, varredura pulmonar de ventilação-perfusão/tomografia computadorizada helicoidal, ultrassonografia de compressão e/ou D-dímero, se indicado. O diagnóstico de hemorragia clinicamente relevante será feito em caso de diminuição dos níveis de hemoglobina > 2,0 gr/dl, retroperitoneal, intracraniana ou com risco de vida. Os pacientes foram instruídos a entrar em contato com o centro clínico imediatamente se desenvolverem sintomas sugestivos de tromboembolismo venoso ou sangramento. Todos os eventos de resultados suspeitos e todas as mortes serão avaliadas por um comitê de adjudicação central cujos membros desconheciam o nome do sujeito, o centro de inscrição, os achados do USC e o grupo designado.

Análise estatística. As diferenças basais entre os grupos serão avaliadas pelo teste qui-quadrado (correção de Yates) para variáveis ​​categóricas e teste t ou teste U de Mann-Withney para variáveis ​​contínuas, conforme apropriado. Os dados serão analisados ​​com base na intenção de tratar. As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier são plotadas para estimar a incidência cumulativa de tromboembolismo venoso recorrente sintomático e sangramento maior. Os pacientes que durante o estudo desenvolverem condições clínicas que interfiram nos resultados do estudo (como doença isquêmica do coração, câncer, acidente vascular cerebral, trombose venosa superficial, etc.) e saírem do grupo designado serão acompanhados regularmente e incluídos na análise. As taxas de risco e seus intervalos de confiança de 95 por cento serão calculados usando o modelo de riscos proporcionais de Cox. Os dados serão analisados ​​usando o pacote de software estatístico Prism (Versão 3.0, GraphPad Software Incorporated, San Diego, CA) e o pacote estatístico SPSS (Versão 14.0, SPSS Inc., Chicago, IL).