La trombosis venosa residual establece la duración óptima de los anticoagulantes orales (DACUS)

INTRODUCCIÓN El tratamiento anticoagulante a largo plazo con dosis ajustadas de antagonistas de la vitamina K es altamente eficaz en la prevención de eventos recurrentes después de un primer episodio de tromboembolismo venoso (TEV) no provocado, incluso si la duración óptima de esta terapia aún es incierta. Dado que el riesgo de recurrencia es mayor durante el primer año después del episodio trombótico inicial y disminuye gradualmente a partir de entonces, el beneficio de un ciclo prolongado de tratamiento anticoagulante puede verse contrarrestado con el tiempo por el riesgo persistente de hemorragia clínicamente importante.

Un posible enfoque clínicamente relevante para establecer la duración óptima del tratamiento con anticoagulantes orales (TAO) es predecir el riesgo individual de recurrencia trombótica después de la trombosis venosa profunda (TVP) índice. Aunque el esquema actual para establecer la duración del TAO se basa en la naturaleza de la TVP índice (idiopática o provocada), algunos datos nuevos comienzan a seleccionar otros parámetros para optimizar esta decisión. Recientemente, se ha demostrado que el uso de dímero D es efectivo para seleccionar la duración de OAC; sin embargo, esta investigación evaluó solo a pacientes con TVP idiopática y, además, el uso del dímero D no puede ser manejado fácilmente por la mayoría de las instituciones.

En estudios prospectivos anteriores realizados en pacientes con TVP sintomática, la presencia de un trombo residual se asoció con un mayor riesgo de recurrencias trombóticas en la trombosis venosa idiopática o provocada. Curiosamente, los eventos recurrentes ocurrieron no solo en las venas previamente afectadas sino también en otros sitios, lo que sugiere que la trombosis venosa residual (RVT) puede expresar un estado protrombótico. En base a estos hallazgos, la detección de TVR puede ser, por lo tanto, de ayuda para establecer la duración de la anticoagulación.

Para probar esta hipótesis, planificamos un estudio de seguimiento, prospectivo y aleatorizado en pacientes con un primer episodio de TVP sintomática tratados con OAT durante 3 meses. Los pacientes sin RVT no continuarán con la anticoagulación, mientras que aquellos con RVT serán aleatorizados para suspender o reanudar la anticoagulación.

MÉTODOS Pacientes del estudio. Los pacientes con un primer episodio documentado de TVP proximal provocada y no provocada serán elegibles para el estudio si han completado al menos tres meses de OAT (objetivo INR 2.5, rango 2.0-3.0). Las TVP provocadas se definen como episodios trombóticos asociados con el embarazo o el puerperio, recientes (es decir, dentro de los tres meses) fractura o escayola de una pierna, inmovilización con encamado durante tres días consecutivos y cirugía con anestesia general de duración superior a 30 minutos. Las TVP no provocadas se definen como episodios trombóticos ocurridos en individuos aparentemente sanos. Pacientes con cáncer activo, esperanza de vida limitada, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos u otro estado trombofílico conocido (como deficiencia de antitrombina), enfermedad hepática grave, insuficiencia renal (creatinina sérica > 2 mg/dl), aquellos que vivían demasiado lejos del centro serán excluidos del estudio. El estudio ha sido aprobado por las juntas de revisión institucional de todos los centros participantes. Todos los pacientes inscritos proporcionarán un consentimiento informado por escrito.

Diseño del estudio. Este es un estudio prospectivo multicéntrico en pacientes con un primer episodio de TVP proximal sintomática (ya sea provocada o idiopática) detectada por ecografía de compresión (C-US) y que recibieron OAT [warfarina (Coumadin, Bristol Myers Squibb) durante 3 meses. En este momento, los sujetos que aceptaron participar en el estudio se someten a un examen físico para evaluar las condiciones clínicas iniciales y descartar contraindicaciones. Se realizará una ecografía del sistema venoso profundo proximal de ambas piernas, midiendo los diámetros de cualquier trombo detectable en la Vena Femoral Común (CFV) y en las Venas Poplíteas (PV). Las imágenes se obtendrán únicamente en sección transversal. Luego se evaluará la compresibilidad del lumen en CFV y PV presionando suavemente la sonda, como se describió anteriormente. Brevemente, los diámetros mayor y menor del segmento de la vena se miden y registran antes y después de la compresión. Los hallazgos de C-US se califican como "ausencia de TVR" cuando el trombo residual ocupa, a máxima compresibilidad, menos del 40% del área de la vena. Los pacientes sin RVT no continuarán con la anticoagulación, mientras que aquellos con RVT serán aleatorizados para suspender o continuar con OAT (INR 2.0-3.0) durante 9 meses adicionales. Se genera por computadora una secuencia de aleatorización diferente para cada sitio de estudio diferente y se encapsula en un programa informático de aleatorización. Las secuencias están equilibradas por bloques de diez.

Resultados del estudio y seguimiento. A partir de la visita de asignación, los pacientes serán seguidos durante al menos un año después de la suspensión del TAO; durante el período de seguimiento, los pacientes serán contactados por los centros clínicos cada 3 meses. La ecografía se realizará solo cuando se sospeche una TVP sintomática recurrente. El resultado del estudio es la combinación de tromboembolismo venoso recurrente confirmado (incluyendo TVP y/o embolismo pulmonar fatal o no fatal) y eventos hemorrágicos mayores desde el índice de TVP hasta el último día de seguimiento. En casos de sospecha de recurrencia de TVP, los resultados de la ecografía se compararán con el examen anterior. Se realiza un diagnóstico de trombosis venosa recurrente si un segmento que antes era comprimible por completo (contralateral o ipsolateral) se vuelve incompresible. En ausencia de un C-US normal previo, la recurrencia de TVP se diagnostica si un trombo previamente no oclusivo cambió a un trombo oclusivo, siempre que el área de la vena antes de la compresión haya aumentado en más del 50 %; en casos indeterminados se realizó venografía de contraste. En pacientes con sospecha de embolia pulmonar, el diagnóstico de recurrencia se basa en algoritmos objetivos que utilizan probabilidad clínica, exploración pulmonar de ventilación-perfusión/tomografía computarizada helicoidal, ecografía de compresión y/o dímero D si está indicado. El diagnóstico de hemorragia clínicamente relevante se realizará en caso de descenso de los niveles de hemoglobina > 2,0 gr/dl, retroperitoneal, intracraneal o potencialmente mortal. Se ha indicado a los pacientes que se pongan en contacto con el centro clínico de inmediato si desarrollan síntomas sugestivos de tromboembolismo venoso o hemorragia. Todos los eventos de resultados sospechosos y todas las muertes serán evaluados por un comité de adjudicación central cuyos miembros desconocían el nombre del sujeto, el centro de inscripción, los hallazgos de C-US y el grupo asignado.

Análisis estadístico. Las diferencias de referencia entre los grupos se evaluarán mediante la prueba de chi-cuadrado (corrección de Yates) para variables categóricas y la prueba t o la prueba U de Mann-Withney para variables continuas, según corresponda. Los datos se analizarán por intención de tratar. Se trazan las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para estimar la incidencia acumulada de tromboembolismo venoso recurrente sintomático y hemorragia mayor. Los pacientes que durante el estudio desarrollen condiciones clínicas que interfieran con los resultados del estudio (como cardiopatía isquémica, cáncer, accidente cerebrovascular, trombosis venosa superficial, etc.) y abandonen el grupo asignado serán objeto de un seguimiento periódico y se incluirán en el análisis. Los cocientes de riesgos instantáneos y sus intervalos de confianza del 95 por ciento se calcularán utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Los datos se analizarán utilizando el paquete de software estadístico Prism (Versión 3.0, GraphPad Software Incorporated, San Diego, CA) y el paquete estadístico SPSS (Versión 14.0, SPSS Inc., Chicago, IL).