Wpływ pioglitazonu podawanego pacjentom z ataksją Friedreicha: weryfikacja koncepcji (ACTFRIE)

Stan techniki Ataksja Friedreicha (FA) jest rzadką postępującą chorobą neurologiczną, dotykającą około 1/30 000 osób. Obecnie nie jest dostępne żadne leczenie przeciwdziałające neurodegeneracji tej niezwykle ciężkiej choroby. Cechą kardynalną jest postępująca ataksja chodu i kończyn. Inne często towarzyszące objawy kliniczne obejmują: dyzartrię, utratę czucia, dystalne osłabienie, objawy piramidowe, brak odruchów, oczopląs i kardiomiopatię. Jaskinie Pes, skolioza, cukrzyca i pogorszenie wzroku lub słuchu występują również u wielu pacjentów. Choroba często ujawnia się przed osiągnięciem dorosłości i prowadzi do stopniowej utraty autonomii około dziesięć lat po wystąpieniu choroby. FA jest dziedziczona recesywnie z ekspansją powtórzeń trinukleotydów GAA w pierwszym intronie genu kodującego frataksynę, białko mitochondrialne. Zmniejszona ilość frataksyny prowadzi do mitochondrialnego niedoboru białka żelazowo-siarkowego i utrudnienia szlaków sygnałowych dla dysmutaz ponadtlenkowych, kluczowych enzymów wczesnej obrony antyoksydacyjnej komórek. W rezultacie hodowane komórki pacjentów są szczególnie wrażliwe na uszkodzenia oksydacyjne. Zjawisko to może wyjaśniać jeden z aspektów patogenezy in vivo.

Pioglitazon, dobrze znany ligand PPAR gamma (peroxysome proliferators-activated receptor gamma), indukuje ekspresję wielu enzymów biorących udział w metabolizmie mitochondriów, w tym dysmutaz ponadtlenkowych. Środek ten może mieć działanie terapeutyczne poprzez przeciwdziałanie upośledzonej rekrutacji enzymów antyoksydacyjnych u pacjentów z FA. Ten potencjalny środek neuroprotekcyjny przenika przez barierę krew-mózg u człowieka. Badanie kliniczne wykazało, że codzienne leczenie pioglitazonem przez trzy lata wywołało wyraźną poprawę kliniczną bez działań niepożądanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Wykazano, że pioglitazon prawdopodobnie działa na neurodegenerację w modelach ludzkich i zwierzęcych, dlatego wydaje się obiecującym środkiem do przetestowania w ataksji Friedreicha. Środek ten również nie wykazywał żadnej szczególnej toksyczności w hodowanych komórkach ludzkich z niską zawartością frataksyny w porównaniu z kontrolą. Wszystkie te fakty skłaniają nas do zaproponowania badania klinicznego z użyciem pioglitazonu u pacjentów z FA. .

Główny cel: zbadanie wpływu pioglitazonu na funkcje neurologiczne u pacjentów z FA. Oczekujemy korzyści neurologicznych biorąc pod uwagę naturalny przebieg choroby.

Populacja: Uczestnicy tego badania będą ograniczeni do pacjentów nie starszych niż 25 lat Metodologia: Prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe badanie pioglitazonu w porównaniu z placebo u pacjentów z FA. Pacjenci będą leczeni przez dwa lata i będą przechodzić badania kliniczne i testy przez trzy dni co sześć miesięcy w ośrodku badań klinicznych.

Uzasadnienie liczby pacjentów: 20 pacjentów w każdej grupie zostanie włączonych do badania z uwzględnieniem możliwości włączenia i metodologii analizy statystycznej Bayesa. Ocena wcześniejszego rozkładu prawdopodobieństwa sukcesu na ramię będzie oparta na wcześniejszych danych literaturowych i konsensusie ekspertów.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana w badaniach neurologicznych wykonanych przy użyciu Międzynarodowej Skali Oceny Ataksji (ICARS) ustalonej przez Światową Federację Neurologii. Sukces zostanie zdefiniowany jako stabilizacja lub poprawa w skali ICARS, zaprojektowana jako nie większy niż maksymalny przyrost 2 punktów w tej skali w ciągu dwóch lat.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmują pomiary: wyniku neurologicznego według skali oceny ataksji Friedreicha (FARS), zapisu chodu i analizy jego składowych, badania postawy ciała, badania kinetyki kończyn górnych, mowy, zaburzeń okoruchowych i słuchowych, upośledzenia funkcjonalnego z wykorzystaniem niepełnosprawności Skala Statusu (DSS), jakość życia w skali SF-36; Zajęcie serca (elektrokardiografia, 24-godzinny holter, echokardiografia z dopplerem tkankowym) i tolerancja leku.

Oczekiwane korzyści z tego badania klinicznego: Oczekiwanymi rezultatami będzie złagodzenie objawów lub stabilizacja naturalnego rozwoju tej groźnej, postępującej choroby o złym rokowaniu u pacjentów leczonych pioglitazonem. Ponadto wyniki badań prawdopodobnie przyczynią się do walidacji i standaryzacji nowych narzędzi oceny klinicznej stosowanych w obserwacji pacjentów z ataksją Friedreicha.

U wszystkich pacjentów włączonych do badania rozpoczęto szczegółowe monitorowanie, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko raka pęcherza moczowego.

Wszyscy pacjenci objęci protokołem ACTFRIE zostaną poproszeni o udział w badaniu tolerancji. Będą oni otrzymywać pioglitazon w dawce 45 mg dziennie, dopóki dane dotyczące skuteczności lub braku skuteczności tego leczenia, jego skutków ubocznych u pacjentów z ataksją Friedreicha, nie będą znane w wynikach testów ACTFRIE (około kwietnia 2014).