Virkning af pioglitazon administreret til patienter med Friedreichs ataksi: Bevis for koncept (ACTFRIE)

State of the art Friedreichs ataksi (FA) er en sjælden fremadskridende neurologisk lidelse, der påvirker ca. 1/30.000 individer. Ingen behandling er på nuværende tidspunkt tilgængelig for at modvirke neurodegenerationen af ​​denne ekstremt alvorlige sygdom. Det kardinale træk er en progressiv gang og lemmerataksi. Andre almindeligt associerede kliniske tegn omfatter: dysartri, sensorisk tab, distal svaghed, pyramidale tegn, manglende reflekser, nystagmus og kardiomyopati. Pes-huler, skoliose, diabetes og fald i synet eller audition findes også hos mange patienter. Sygdommen viser sig ofte før voksenalderen og fører til et progressivt tab af autonomi omkring ti år efter sygdomsdebut. FA nedarves recessivt med en GAA trinukleotid-gentagelsesudvidelse i den første intron af et gen, der koder for frataxin et mitokondrielt protein. Nedsat frataxin fører til en mitokondriel jern-svovlproteinmangel og hæmmede signalveje for superoxiddismutaser, nøgleenzymer i cellernes tidlige antioxidantforsvar. Som et resultat heraf er dyrkede patientceller særligt følsomme over for oxidativ fornærmelse. Et aspekt af patogenesen in vivo kan forklares af dette fænomen.

Pioglitazon, en velkendt PPAR-gamma-ligand (peroxysomproliferator-aktiveret receptor-gamma) inducerer ekspressionen af ​​mange enzymer involveret i mitokondriemetabolismen, herunder superoxiddismutaserne. Dette middel kan være terapeutisk ved at modvirke den handicappede rekruttering af antioxidantenzymer hos FA-patienter. Dette potentielle neurobeskyttende middel krydser hjerneblodbarrieren hos mennesker. En klinisk undersøgelse har vist, at en daglig behandling med Pioglitazon i tre år inducerede tilsyneladende klinisk forbedring uden bivirkninger hos multipel sklerosepatienter. Pioglitazon har vist sig muligvis at virke på neurodegeneration hos mennesker og dyremodeller, så det ser ud til at være et lovende middel, der skal testes i Friedreich-ataksi. Dette middel viste heller ikke nogen ejendommelig toksicitet i dyrkede humane celler med lavt frataxin sammenlignet med kontrol. Alle disse fakta får os til at foreslå et klinisk forsøg med Pioglitazon hos patienter med FA. .

Primært mål: At udforske virkningerne af Pioglitazon på neurologisk funktion hos FA-patienter. Vi forventer neurologiske fordele under hensyntagen til sygdommens naturlige forløb.

Population: Forsøgspersonerne i denne undersøgelse vil være begrænset til patienter, der ikke er ældre end 25 år. Metode: Prospektivt, randomiseret dobbeltblindet forsøg med Pioglitazon versus placebo hos FA-patienter. Patienterne vil blive behandlet to år og vil gennemgå kliniske undersøgelser og testning i tre dage hver sjette måned på det kliniske undersøgelsescenter.

Patientnummerbegrundelse: 20 patienter i hver gruppe vil blive indskrevet i undersøgelsen med overvejelser om inklusionsmuligheder og Bayes statistiske analysemetodologi. Evaluering af forudgående fordeling af successandsynlighed pr. arm vil være baseret på tidligere litteraturdata og ekspertkonsensus.

Primært endepunkt: ændring i neurologisk testning som udført ved hjælp af International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) fastsat af World Federation of Neurology. Succes vil blive defineret som en stabilisering eller forbedring af ICARS designet som en maksimal stigning på 2 point på denne skala på to år.

Sekundære endepunkter omfatter målinger af følgende: Neurologisk score efter Friedreich's Ataxia Rating Scale (FARS), gangregistrering og analyse af dens komponenter, kropsholdningsundersøgelse, kinetisk undersøgelse af de øvre lemmer, tale, oculomotoriske og auditive lidelser, funktionelt handicap ved brug af handicap. Status Scale (DSS), livskvalitet efter SF-36 score; Hjertepåvirkning (elektrokardiografi, 24 timers holter, ekkokardiografi med vævsdoppler) og lægemiddeltolerance.

Forventede fordele med dette kliniske forsøg: Forventede resultater vil være reducerede symptomer eller stabilisering af den naturlige udvikling af denne trussel fuld progressiv sygdom med dårlig prognose hos patienter behandlet med Pioglitazon. Ydermere vil undersøgelsesresultater muligvis bidrage til validering og standardisering af nye kliniske evalueringsværktøjer anvendt i opfølgningen af ​​Friedreich-ataksipatienter.

Specifik monitorering blev påbegyndt hos alle patienter inkluderet i undersøgelsen under hensyntagen til en potentiel risiko for blærekræft.

Alle patienter inkluderet i ACTFRIE-protokollen vil blive bedt om at deltage i undersøgelsen af ​​tolerance. De vil modtage pioglitazon i en dosis på 45 mg dagligt, indtil data om effektiviteten eller ej af denne behandling, dens bivirkninger hos patienter med Friedreichs ataksi er kendt af resultaterne af ACTFRIE-test (ca. april 2014).