Effetto del pioglitazone somministrato a pazienti con atassia di Friedreich: prova del concetto (ACTFRIE)

Stato dell'arte L'atassia di Friedreich (FA) è una rara malattia neurologica progressiva che colpisce circa 1/30.000 individui. Nessun trattamento è attualmente disponibile per contrastare la neurodegenerazione di questa malattia estremamente grave. La caratteristica cardinale è un'andatura progressiva e atassia degli arti. Altri segni clinici comunemente associati includono: disartria, perdita sensoriale, debolezza distale, segni piramidali, assenza di riflessi, nistagmo e cardiomiopatia. Pes cave, scoliosi, diabete e declino della vista o dell'udito si riscontrano anche in molti pazienti. La malattia si manifesta spesso prima dell'età adulta e porta ad una progressiva perdita di autonomia circa dieci anni dopo l'esordio della malattia. La FA è ereditata in modo recessivo con un'espansione ripetuta del trinucleotide GAA nel primo introne di un gene che codifica per la fratassina, una proteina mitocondriale. La diminuzione della fratassina porta a una carenza di proteine ​​​​ferro-zolfo mitocondriali e vie di segnalazione ostacolate per la superossido dismutasi, enzimi chiave delle prime difese antiossidanti delle cellule. Di conseguenza, le cellule dei pazienti in coltura sono particolarmente sensibili all'insulto ossidativo. Un aspetto della patogenesi in vivo potrebbe essere spiegato da questo fenomeno.

Il pioglitazone, un noto ligando del PPAR gamma (peroxysome proliferators-activated receptor gamma) induce l'espressione di molti enzimi coinvolti nel metabolismo mitocondriale, inclusa la superossido dismutasi. Questo agente può essere terapeutico contrastando il reclutamento disabilitato di enzimi antiossidanti nei pazienti affetti da AF. Questo potenziale agente neuroprotettivo attraversa la barriera ematica cerebrale nell'uomo. Uno studio clinico ha dimostrato che un trattamento quotidiano con Pioglitazone per tre anni ha indotto un apparente miglioramento clinico senza eventi avversi nei pazienti con sclerosi multipla. È stato dimostrato che il pioglitazone può agire sulla neurodegenerazione in modelli umani e animali, quindi sembra un agente promettente da testare nell'atassia di Friedreich. Questo agente inoltre non ha mostrato alcuna tossicità particolare nelle cellule umane in coltura con basso contenuto di fratassina rispetto al controllo. Tutti questi fatti ci portano a proporre una sperimentazione clinica con Pioglitazone in pazienti con AF. .

Obiettivo primario: esplorare gli effetti del pioglitazone sulla funzione neurologica nei pazienti affetti da AF. Ci aspettiamo benefici neurologici tenendo conto del decorso naturale della malattia.

Popolazione: i soggetti per questo studio saranno limitati a pazienti di età non superiore a 25 anni Metodologia: studio prospettico, randomizzato in doppio cieco di pioglitazone rispetto a placebo in pazienti affetti da AF. I pazienti saranno trattati per due anni e saranno sottoposti a esami clinici e test per tre giorni ogni sei mesi presso il centro di indagini cliniche.

Giustificazione del numero di pazienti: 20 pazienti in ciascun gruppo saranno arruolati nello studio con considerazioni sulle possibilità di inclusione e sulla metodologia di analisi statistica di Bayes. La valutazione della precedente distribuzione della probabilità di successo per braccio si baserà sui dati della letteratura precedente e sul consenso degli esperti.

Endpoint primario: modifica dei test neurologici eseguiti utilizzando l'International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) stabilita dalla World Federation of Neurology. Il successo sarà definito come una stabilizzazione o un miglioramento dell'ICARS progettato come incremento massimo di non più di 2 punti su questa scala in due anni.

Gli endpoint secondari includono le misurazioni di quanto segue: Punteggio neurologico secondo la Friedreich's Ataxia Rating Scale (FARS), registrazione dell'andatura e analisi dei suoi componenti, studio della postura, studio cinetico degli arti superiori, disturbi del linguaggio, oculomotori e uditivi, handicap funzionale utilizzando la Disabilità Scala di stato (DSS), qualità della vita in base al punteggio SF-36; Coinvolgimento cardiaco (elettrocardiografia, holter 24 ore, ecocardiografia con doppler tissutale) e tolleranza ai farmaci.

Benefici attesi da questo studio clinico: i risultati attesi saranno la riduzione dei sintomi o la stabilizzazione dell'evoluzione naturale di questa minaccia malattia completamente progressiva con prognosi sfavorevole nei pazienti trattati con pioglitazone. Inoltre, i risultati dello studio potranno contribuire alla validazione e alla standardizzazione di nuovi strumenti di valutazione clinica utilizzati nel follow-up dei pazienti con atassia di Friedreich.

È stato avviato un monitoraggio specifico in tutti i pazienti inclusi nello studio tenendo conto di un potenziale rischio di cancro alla vescica.

A tutti i pazienti inclusi nel protocollo ACTFRIE, verrà chiesto di partecipare allo studio della tolleranza. Riceveranno pioglitazone alla dose di 45 mg al giorno, fino a quando i dati sull'efficacia o meno di questo trattamento, i suoi effetti collaterali nei pazienti con atassia di Friedreich non saranno noti dai risultati del test ACTFRIE (circa aprile 2014).