Efeito da pioglitazona administrada a pacientes com ataxia de Friedreich: prova de conceito (ACTFRIE)

Estado da técnica A ataxia de Friedreich (FA) é uma doença neurológica progressiva rara que afeta aproximadamente 1/30.000 indivíduos. Nenhum tratamento está atualmente disponível para neutralizar a neurodegeneração desta doença extremamente grave. A característica principal é uma marcha progressiva e ataxia dos membros. Outros sinais clínicos comumente associados incluem: disartria, perda sensorial, fraqueza distal, sinais piramidais, reflexos ausentes, nistagmo e cardiomiopatia. Caveiras, escoliose, diabetes e declínio da visão ou audição também são encontrados em muitos pacientes. A doença muitas vezes se revela antes da idade adulta e leva a uma perda progressiva de autonomia cerca de dez anos após o início da doença. A FA é herdada recessivamente com uma expansão de repetição de trinucleotídeo GAA no primeiro íntron de um gene que codifica a frataxina, uma proteína mitocondrial. A diminuição da frataxina leva a uma deficiência de proteína ferro-enxofre mitocondrial e dificulta as vias de sinalização para superóxido dismutases, enzimas-chave das defesas antioxidantes iniciais das células. Como resultado, células de pacientes cultivadas são particularmente sensíveis ao insulto oxidativo. Um aspecto da patogênese in vivo pode ser explicado por esse fenômeno.

A pioglitazona, um conhecido ligante PPAR gama (receptor ativado por proliferadores de peroxissoma) induz a expressão de muitas enzimas envolvidas no metabolismo mitocondrial, incluindo as superóxido dismutases. Este agente pode ser terapêutico neutralizando o recrutamento deficiente de enzimas antioxidantes em pacientes com AF. Este potencial agente neuroprotetor atravessa a barreira hematoencefálica em humanos. Um estudo clínico demonstrou que um tratamento diário com Pioglitazona durante três anos induziu aparente melhora clínica sem eventos adversos em pacientes com esclerose múltipla. A pioglitazona demonstrou possivelmente atuar na neurodegeneração em modelos humanos e animais, portanto, parece um agente promissor a ser testado na ataxia de Friedreich. Este agente também não apresentou nenhuma toxicidade peculiar em células humanas cultivadas com baixo teor de frataxina em comparação com o controle. Todos esses fatos nos levam a propor um ensaio clínico com Pioglitazona em pacientes com AF. .

Objetivo primário: Explorar os efeitos da Pioglitazona na função neurológica em pacientes com AF. Esperamos benefícios neurológicos tendo em conta o curso natural da doença.

População: Os participantes deste estudo serão limitados a pacientes com menos de 25 anos. Metodologia: Estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego de Pioglitazona versus placebo em pacientes com FA. Os pacientes serão tratados por dois anos e serão submetidos a exames e testes clínicos durante três dias a cada seis meses no centro de investigação clínica.

Justificativa do número de pacientes: 20 pacientes em cada grupo serão incluídos no estudo considerando as possibilidades de inclusão e a metodologia de análise estatística de Bayes. A avaliação da distribuição prévia da probabilidade de sucesso por braço será baseada em dados anteriores da literatura e consenso de especialistas.

Ponto final primário: alteração no teste neurológico conforme realizado usando a Escala Cooperativa Internacional de Avaliação de Ataxia (ICARS) estabelecida pela Federação Mundial de Neurologia. O sucesso será definido como uma estabilização ou melhoria no ICARS projetado como não mais do que 2 pontos de incremento máximo nesta escala em dois anos.

Os endpoints secundários incluem medições do seguinte: pontuação neurológica pela Escala de Avaliação de Ataxia de Friedreich (FARS), registro da marcha e análise de seus componentes, estudo da postura, estudo cinético dos membros superiores, distúrbios da fala, oculomotores e auditivos, deficiência funcional usando o Disability Escala de Status (DSS), qualidade de vida pelo escore SF-36; Envolvimento cardíaco (eletrocardiograma, holter de 24 horas, ecocardiograma com doppler tecidual) e tolerância a drogas.

Benefícios esperados com este ensaio clínico: Os resultados esperados serão a redução dos sintomas ou a estabilização da evolução natural desta ameaça doença totalmente progressiva com mau prognóstico em pacientes tratados com Pioglitazona. Além disso, os resultados do estudo possivelmente contribuirão para a validação e padronização de novos instrumentos de avaliação clínica utilizados no acompanhamento de pacientes com ataxia de Friedreich.

O monitoramento específico foi iniciado em todos os pacientes incluídos no estudo, levando em consideração o risco potencial de câncer de bexiga.

Todos os pacientes incluídos no protocolo ACTFRIE, serão convidados a participar do estudo de tolerância. Eles receberão pioglitazona na dose de 45 mg por dia, até que os dados sobre a eficácia ou não deste tratamento, seus efeitos colaterais em pacientes com ataxia de Friedreich sejam conhecidos pelos resultados do teste ACTFRIE (aproximadamente abril de 2014).