Effect van pioglitazon toegediend aan patiënten met ataxie van Friedreich: proof of concept (ACTFRIE)

State of the art Friedreich's ataxie (FA) is een zeldzame progressieve neurologische aandoening die ongeveer 1/30.000 personen treft. Er is momenteel geen behandeling beschikbaar om de neurodegeneratie van deze uiterst ernstige ziekte tegen te gaan. Het hoofdkenmerk is een progressieve gang en ledemaatataxie. Andere vaak geassocieerde klinische verschijnselen zijn: dysartrie, sensorisch verlies, distale zwakte, piramidale verschijnselen, afwezige reflexen, nystagmus en cardiomyopathie. Pes-grotten, scoliose, diabetes en achteruitgang van het gezichtsvermogen of gehoor worden ook bij veel patiënten aangetroffen. De ziekte openbaart zich vaak vóór de volwassenheid en leidt ongeveer tien jaar na het begin van de ziekte tot een progressief verlies van autonomie. FA wordt recessief overgeërfd met een GAA-trinucleotide-herhalingsuitbreiding in het eerste intron van een gen dat codeert voor frataxine, een mitochondriaal eiwit. Verminderde frataxine leidt tot een mitochondriaal ijzer-zwavel-eiwitdeficiëntie en belemmerde signaalroutes voor superoxide-dismutasen, sleutelenzymen van vroege antioxidantafweer van de cellen. Als resultaat zijn gekweekte patiëntencellen bijzonder gevoelig voor oxidatieve beschadiging. Een aspect van de pathogenese in vivo kan door dit fenomeen worden verklaard.

Pioglitazon, een bekende PPAR-gamma-ligand (peroxysome proliferators-activated receptor gamma) induceert de expressie van veel enzymen die betrokken zijn bij het mitochondriale metabolisme, waaronder de superoxide-dismutasen. Dit middel kan therapeutisch zijn door de gehandicapte rekrutering van antioxidante enzymen bij FA-patiënten tegen te gaan. Dit potentiële neuroprotectieve middel passeert de hersenbloedbarrière bij de mens. Een klinische studie heeft aangetoond dat een dagelijkse behandeling met Pioglitazon gedurende drie jaar een duidelijke klinische verbetering teweegbracht zonder bijwerkingen bij patiënten met multiple sclerose. Van pioglitazon is aangetoond dat het mogelijk werkt op neurodegeneratie in mens- en diermodellen, dus het lijkt een veelbelovend middel om te worden getest bij ataxie van Friedreich. Dit middel vertoonde ook geen bijzondere toxiciteit in gekweekte menselijke cellen met een laag frataxinegehalte in vergelijking met controle. Al deze feiten brengen ons ertoe om een ​​klinische proef met Pioglitazon bij patiënten met FA voor te stellen. .

Primaire doelstelling: het onderzoeken van de effecten van pioglitazon op de neurologische functie bij FA-patiënten. We verwachten neurologische voordelen, rekening houdend met het natuurlijke beloop van de ziekte.

Populatie: Onderwerpen voor deze studie zullen worden beperkt tot patiënten niet ouder dan 25 jaar. Methodologie: Prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde studie van Pioglitazon versus placebo bij FA-patiënten. Patiënten zullen gedurende twee jaar worden behandeld en gedurende drie dagen om de zes maanden klinische onderzoeken en tests ondergaan in het klinisch onderzoekscentrum.

Rechtvaardiging van het aantal patiënten: 20 patiënten in elke groep zullen worden opgenomen in het onderzoek met overwegingen voor opnamemogelijkheden en de Bayes-methodologie voor statistische analyse. Evaluatie van eerdere verdeling van de kans op succes per arm zal gebaseerd zijn op eerdere literatuurgegevens en consensus van experts.

Primair eindpunt: verandering in neurologische tests zoals uitgevoerd met behulp van de International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS), vastgesteld door de World Federation of Neurology. Succes wordt gedefinieerd als een stabilisatie of verbetering van ICARS, ontworpen als een maximale toename van niet meer dan 2 punten op deze schaal in twee jaar.

Secundaire eindpunten omvatten metingen van het volgende: neurologische score volgens de Friedreich's Ataxia Rating Scale (FARS), loopregistratie en analyse van de onderdelen ervan, houdingsonderzoek, kinetische studie van de bovenste ledematen, spraak-, oculomotorische en auditieve stoornissen, functionele handicap bij gebruik van de Disability Statusschaal (DSS), kwaliteit van leven volgens SF-36-score; Betrokkenheid van het hart (elektrocardiografie, 24 uur holter, echocardiografie met weefseldoppler) en geneesmiddeltolerantie.

Verwachte voordelen van deze klinische studie: De verwachte resultaten zijn verminderde symptomen of stabilisatie van de natuurlijke evolutie van deze dreigende volledig progressieve ziekte met slechte prognose bij patiënten die met Pioglitazon worden behandeld. Bovendien zullen studieresultaten mogelijk bijdragen aan de validatie en standaardisatie van nieuwe klinische evaluatietools die worden gebruikt bij de follow-up van Friedreich-ataxiepatiënten.

Bij alle patiënten die in de studie waren opgenomen, werd specifieke monitoring gestart, rekening houdend met een mogelijk risico op blaaskanker.

Alle patiënten die zijn opgenomen in het ACTFRIE-protocol, zullen worden gevraagd om deel te nemen aan de tolerantiestudie. Ze zullen pioglitazon krijgen in een dosis van 45 mg per dag, totdat de gegevens over de effectiviteit of niet van deze behandeling, de bijwerkingen ervan bij patiënten met ataxie van Friedreich bekend zijn door de resultaten van ACTFRIE-testen (ongeveer april 2014).