Účinek pioglitazonu podávaného pacientům s Friedreichovou ataxií: Proof of Concept (ACTFRIE)

Dosavadní stav techniky Friedreichova ataxie (FA) je vzácné progresivní neurologické onemocnění postihující přibližně 1/30 000 jedinců. V současné době není k dispozici žádná léčba, která by čelila neurodegeneraci tohoto extrémně závažného onemocnění. Hlavním rysem je progresivní ataxie chůze a končetin. Mezi další běžně přidružené klinické příznaky patří: dysartrie, ztráta smyslů, distální slabost, pyramidové příznaky, chybějící reflexy, nystagmus a kardiomyopatie. Pes caves, skolióza, cukrovka a zhoršení zraku nebo sluchu se také vyskytují u mnoha pacientů. Onemocnění se často projeví před dospělostí a vede k progresivní ztrátě autonomie asi deset let po začátku onemocnění. FA se recesivně dědí s expanzí trinukleotidové repetice GAA v prvním intronu genu kódujícího frataxin a mitochondriální protein. Snížený frataxin vede k mitochondriálnímu deficitu železo-sirného proteinu a narušuje signální dráhy pro superoxiddismutázy, klíčové enzymy rané antioxidační obrany buněk. Výsledkem je, že kultivované buňky pacienta jsou zvláště citlivé na oxidační poškození. Jeden aspekt patogeneze in vivo by mohl být vysvětlen tímto jevem.

Pioglitazon, dobře známý ligand PPAR gama (peroxysome proliferátory-aktivovaný receptor gama) indukuje expresi mnoha enzymů zapojených do mitochondriálního metabolismu, včetně superoxiddismutáz. Toto činidlo může být terapeutické tím, že působí proti deaktivovanému získávání antioxidačních enzymů u pacientů s FA. Toto potenciální neuroprotektivní činidlo prostupuje mozkovou krevní bariéru u člověka. Klinická studie prokázala, že každodenní léčba pioglitazonem po dobu tří let vyvolala u pacientů s roztroušenou sklerózou zjevné klinické zlepšení bez nežádoucích účinků. Bylo prokázáno, že pioglitazon pravděpodobně působí na neurodegeneraci na modelech lidí a zvířat, takže se zdá být slibným prostředkem k testování u Friedreichovy ataxie. Toto činidlo také nevykazovalo žádnou zvláštní toxicitu v kultivovaných lidských buňkách s nízkým frataxinem ve srovnání s kontrolou. Všechny tyto skutečnosti nás vedou k návrhu klinické studie s pioglitazonem u pacientů s FA. .

Primární cíl: Prozkoumat účinky pioglitazonu na neurologické funkce u pacientů s FA. Očekáváme neurologický přínos s přihlédnutím k přirozenému průběhu onemocnění.

Populace: Subjekty pro tuto studii budou omezeny na pacienty ne starší než 25 let Metodika: Prospektivní, randomizovaná dvojitě zaslepená studie pioglitazonu versus placebo u pacientů s FA. Pacienti budou léčeni dva roky a během tří dnů každých šest měsíců projdou klinickými vyšetřeními a testováním v centru klinického výzkumu.

Zdůvodnění počtu pacientů: Do studie bude zařazeno 20 pacientů v každé skupině s ohledem na možnosti zařazení a metodologii Bayesovy statistické analýzy. Hodnocení předchozí distribuce pravděpodobnosti úspěchu na rameno bude založeno na dřívějších literárních údajích a konsensu odborníků.

Primární cíl: změna v neurologickém testování prováděném pomocí Mezinárodní kooperativní škály hodnocení ataxie (ICARS) stanovené Světovou federací neurologie. Úspěch bude definován jako stabilizace nebo zlepšení ICARS navržené jako maximální přírůstek o více než 2 body na této škále za dva roky.

Sekundární cílové parametry zahrnují měření následujících: Neurologické skóre podle Friedreichovy škály pro hodnocení ataxie (FARS), záznam chůze a analýza jejích složek, studie držení těla, kinetická studie horních končetin, poruchy řeči, okulomotoriky a sluchu, funkční handicap pomocí postižení Status Scale (DSS), kvalita života podle skóre SF-36; Postižení srdce (elektrokardiografie, 24hodinový holter, echokardiografie s tkáňovým dopplerem) a tolerance léků.

Očekávané přínosy této klinické studie: Očekávanými výsledky bude snížení příznaků nebo stabilizace přirozeného vývoje této hrozby plně progresivního onemocnění se špatnou prognózou u pacientů léčených pioglitazonem. Kromě toho výsledky studie možná přispějí k validaci a standardizaci nových nástrojů klinického hodnocení používaných při sledování pacientů s Friedreichovou ataxií.

U všech pacientů zařazených do studie bylo zahájeno specifické sledování s ohledem na potenciální riziko rakoviny močového měchýře.

Všichni pacienti zařazení do protokolu ACTFRIE budou požádáni o účast ve studii tolerance. Budou dostávat pioglitazon v dávce 45 mg denně, dokud nebudou známy údaje o účinnosti či jinak této léčby, jejích nežádoucích účincích u pacientů s Friedreichovou ataxií podle výsledků testování ACTFRIE (přibližně duben 2014).