Wpływ wymuszonej diurezy z dopasowanym nawodnieniem na zmniejszenie ostrego uszkodzenia nerek podczas TAVI (REDUCE-AKI)

Zmniejszenie liczby ostrych uszkodzeń nerek u pacjentów TAVI (badanie REDUCE)

Wpływ wymuszonej diurezy z dopasowanym nawodnieniem na zmniejszenie ostrego uszkodzenia nerek podczas przezcewnikowej implantacji zastawki aortalnej (TAVI)

Kardiologia Interwencyjna, Klinika Kardiologii Centrum Medyczne w Tel Awiwie Tel Awiw Sackler Wydział Lekarski Uniwersytetu w Tel Awiwie Wstęp

Hipoteza: System RenalGuard zmniejszy częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów z TAVI.

Cel: Ocena skuteczności leczenia systemem RenalGuard w porównaniu z powszechną praktyką z zastosowaniem infuzji soli fizjologicznej i N-acetylocysteiny.

Badana populacja Pacjenci poddawani TAVI przez udo. Projekt badania Randomizowane, kontrolowane placebo badanie prospektywne z pojedynczą ślepą próbą.

Etapy badania:

Po podpisaniu świadomej zgody pacjenci zostaną poddani następującej wstępnej ocenie badania wstępnego:

1. Badanie fizykalne i wywiad lekarski
2. Echokardiogram serca oceniający czynność skurczową i rozkurczową oraz funkcję zastawek
3. Czynność śródbłonka za pomocą systemu EndoPat® – nieinwazyjna metoda oceny funkcji śródbłonka.
4. USG tętnic szyjnych i Doppler z uwzględnieniem grubości błony wewnętrznej
5. Echo serca
6. Badania krwi – opis poniżej

Każdy Pacjent dostarczy 40 ml krwi do następujących badań krwi:

1. Pełna chemia, w tym poziomy lipidów, czynność tarczycy, BNP, NT-BNP, HbA1c, poziom kwasu moczowego i glukozy
2. Morfologia krwi
3. Biomarker stanu zapalnego (hs-CRP, fibrynogen, IL-6, IL-1, MMP, Lp-PLA2, prokalcytonina, IL-10, IL-35, TNFa, AchE, stan cholinergiczny itp.)
4. Markery funkcji nerek: kreatynina, NGAL (lipokalina związana z żelatynazą neutrofili, FGF23, cystatyna-C. Stosunek albuminy do kreatyniny w moczu
5. Markery funkcji śródbłonka: I-CAM, V-CAM, dysmutaza ponadtlenkowa ADMA, utleniony LDL itp.
6. Próbki surowicy do analizy HPLC stężenia środka kontrastowego.
7. Próbki surowicy zostaną zamrożone do przyszłych testów

Pobrane zostaną próbki moczu do badania podstawowego moczu, kreatyniny, albuminy, mikroalbuminy, elektrolitów oraz do analizy HPLC środków kontrastowych.

Procedury cewnikowania i późniejsza terapia medyczna: wszyscy pacjenci zostaną poddani przezudowej implantacji zastawki aortalnej zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. W skrócie, dostęp do tętnicy udowej zostanie uzyskany standardową techniką wewnątrznaczyniową i obejmuje wprowadzenie dużego cewnika (18 Fr) przez łuk aorty, wstecznie przekraczając zastawkę aortalną, po czym następuje balonowa plastyka walwuloplastyki i implantacja stentu. Podczas zabiegu pacjent otrzyma zgodnie z protokołem leki przeciwbólowe i przeciwlękowe.

Farmakoterapię po zabiegu, usunięcie koszulki i założenie urządzeń hemostatycznych pozostawi się uznaniu lekarzy prowadzących. Po leczeniu w pracowni cewnikowania, leczenie przez cały okres hospitalizacji oraz dalsze leczenie będzie pozostawione uznaniu lekarza prowadzącego opiekę nad pacjentem na oddziałach szpitalnych. Konkretne środki dodane lub wycofane zostaną wprowadzone przez lekarzy prowadzących i nie będą miały na nie wpływu zespół badawczy.

Zapobieganie nefropatii pokontrastowej

Każdy pacjent zostanie losowo przydzielony do jednej z następujących strategii leczenia:

Grupa 1 – izotoniczna sól fizjologiczna w dawce 0,5-1 ml/kg na godzinę będzie podawana począwszy od 12 godzin przed zabiegiem i będzie kontynuowana przez 12 godzin po podaniu kontrastu. Dodatkowo 1200 mg N-acetylocysteiny podawane będzie doustnie dwa razy dziennie dzień przed zabiegiem iw dniu zabiegu.

Pacjenci zostaną podłączeni do systemu ochrony nerek, który nie zostanie aktywowany (tryb pasywny), jak opisano poniżej:

Przed zabiegiem:

• Standardowy cewnik o średnicy 18-22 zostanie wprowadzony do żyły obwodowej ramienia (zgodnie z rutynową procedurą wszystkich procedur TAVI).
• Standardowy cewnik Foleya zostanie umieszczony w pęcherzu moczowym w celu pobrania moczu (co jest wykonywane rutynowo dla wszystkich procedur TAVI).
• Linia IV i cewnik moczowy zostaną podłączone do systemu RenalGuard.
• System RenalGuard zostanie ustawiony na dopasowanie 0% — tj. będzie mierzony wskaźnik i objętość moczu, ale nie będzie dostarczany dopasowany dożylny roztwór soli fizjologicznej. (Schemat A).
• System zostanie obliczony na podawanie dożylne normalnej soli fizjologicznej z szybkością 100 cm3/godz. (100 cm3/godz. to rutynowa średnia szybkość infuzji płynów w procedurze TAVI)
• W trakcie zabiegu można w razie potrzeby dodawać dodatkowe płyny dożylne, zgodnie z decyzją kliniczną anestezjologa lub lekarza prowadzącego.

Procedura (schemat B):

• Rutynowy bolus dożylny nie zostanie podany przed zabiegiem.
• Rutynowy IV Furosemid nie będzie podawany przed zabiegiem.
• Objętości moczu i infuzji będą mierzone przez system RenalGuard przez cały czas trwania zabiegu cewnikowania i przez 6 godzin po podaniu ostatniej dawki kontrastu.
• badacz będzie analizował ilość i jakość moczu w czasie trwania zabiegu

Grupa 2 — Leczenie jak w grupie 1, a dodatkowo system ochrony nerek zostanie aktywowany w sposób opisany poniżej.

Przed zabiegiem:

• Standardowy cewnik o średnicy 18-22 zostanie wprowadzony do żyły obwodowej ramienia (zgodnie z rutynową procedurą wszystkich procedur TAVI).
• Standardowy cewnik Foleya zostanie umieszczony w pęcherzu moczowym w celu pobrania moczu (co jest wykonywane rutynowo dla wszystkich procedur TAVI).
• Linia IV i cewnik moczowy zostaną podłączone do systemu RenalGuard.
• System RenalGuard zostanie ustawiony na 100% dopasowanie — tj. mierzona będzie częstość i objętość moczu, a system poda dożylnie normalną objętość soli fizjologicznej dopasowaną do objętości moczu wytwarzanego przez pacjenta..(Rysunek A).

Procedura (schemat B):

• ~90 min przed zabiegiem, początkowy bolus dożylny (250 ml) soli fizjologicznej przez 30 min. U pacjenta z niewydolnością serca objętość bolusa można zmniejszyć do 150 ml.
• Następnie furosemid będzie podawany jako pojedynczy bolus dożylny w dawce 0,25-0,5 mg/kg mc. (maksymalnie 50 mg).
• Po uzyskaniu wydalania moczu >300 ml/h chorzy kierowani są do pracowni cewnikowania.
• Dodatkowe dawki furosemidu (do maksymalnej dawki skumulowanej 2,0 mg/kg mc.) zostaną podane w przypadkach, gdy wydalanie moczu jest mniejsze niż 300 ml/h podczas leczenia.
• Dopasowane nawodnienie będzie kontynuowane przez całą procedurę cewnikowania i przez 6 godzin po ostatniej dawce kontrastu.
• badacz będzie analizował ilość i jakość moczu w czasie trwania zabiegu.

Diagram A — System „RenalGuard”.

Definicja AKI. Stężenie kreatyniny w surowicy będzie mierzone przed TAVI i 48-72 godziny po zabiegu. AKI zostanie zdefiniowany jako stadium 1, 2 lub 3 zgodnie z klasyfikacją VARC-2 AKI16 (tabela 1).

Tabela 1. - AKI po TAVI zgodnie z klasyfikacją VARC-2 Ostre uszkodzenie nerek po TAVI Stopień 1 Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do 150-199% wartości wyjściowej LUB Zwiększenie o ≥0,3 mg/dl (26,4 mmol/l) LUB wydalanie moczu < 0,5 ml/kg/h przez >6, ale <12 h Etap 2 Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do 200-299% wartości wyjściowej LUB Oddawanie moczu <0,5 ml/kg/h przez >12, ale <24 h Etap 3 Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do ≥ 300% wartości początkowej LUB zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o ≥4,0 mg/dl (354 mmol/l) z nagłym wzrostem o co najmniej 0,5 mg/dl (44 mmol/l) LUB wydalanie moczu <0,3 ml/kg/h przez >24 h LUB Anuria przez >12 h

Obserwacja Po zabiegu pacjenci będą pod obserwacją kliniczną oraz badaniami laboratoryjnymi. Procedury kontrolne są szczegółowo opisane w poniższej tabeli.

Próbki krwi i moczu podczas hospitalizacji:

Próbki krwi:

• Podejmowane na początku badania (przy przyjęciu), przed zabiegiem, po 6 godzinach, po 12 godzinach, po 24 godzinach, po 48 godzinach i 72 godziny po zabiegu.
• badacz oceni: pełne badanie biochemiczne BNP, NT-BNP, kwas moczowy, morfologię krwi, biomarker stanu zapalnego (hs-CRP, fibrynogen, IL-6, IL-1, MMP, Lp-PLA2, prokalcytonina, IL-10, IL-35, TNFa, AchE, stan cholinergiczny itp.), markery nerkowe (kreatynina, NGAL (lipokalina związana z żelatynazą neutrofili, FGF23, cystatyna-C), próbki surowicy do analizy HPLC stężenia środka kontrastowego oraz próbki surowicy zostaną zamrożone do przyszłe testy

Próbki moczu:

• Podejmowane na początku badania (przy przyjęciu), przed zabiegiem, po 6 godzinach, 12 godzinach, po 24 godzinach, po 48 godzinach i 72 godziny po zabiegu.
• Z każdej próbki zostanie pobrane -50 cc moczu do pomiarów: podstawowe badanie ogólne moczu, elektrolity, białko i kreatynina oraz analiza HPLC środków kontrastowych.

Główne cele:

1. Zmniejszenie ostrego uszkodzenia nerek (stopień 1 lub wyższy) po 48-72 godzinach.

Cele drugorzędne:

1. Aby określić, czy ocena funkcji śródbłonka może przewidzieć AKI.
2. Aby określić, które testy laboratoryjne mogą przewidzieć AKI w tej populacji wysokiego ryzyka.
3. Określenie, czy przewlekłe leczenie statynami przynosi jakąkolwiek korzyść kliniczną w zapobieganiu nefropatii wywołanej kontrastem.
4. Aby określić, czy analiza Dopplera tętnicy szyjnej może przewidzieć wystąpienie AKI.
5. Określenie wartości predykcyjnej różnych biomarkerów w ocenie wyniku klinicznego u pacjentów z TAVI.
6. Aby ocenić, czy system RenalGuard może zmniejszyć poważne niepożądane zdarzenia kliniczne (MACE) zdefiniowane jako połączenie śmiertelności z dowolnej przyczyny, zawału mięśnia sercowego, AKI, 30-dniowego wskaźnika ponownych hospitalizacji i dializ.
7. Ocena, czy system RenalGuard może obniżyć wskaźnik readmisji w ciągu 30 dni
8. Ocena, czy system RenalGuard może zmniejszyć częstość zaostrzeń zastoinowej niewydolności serca w ciągu 30 dni
9. Bezpieczeństwo systemu RenalGuard po 30 dniach. Kluczowe kryteria włączenia

1. Pacjent ma 65 lat i jest w stanie i chce wyrazić świadomą zgodę. 2. Pacjenci poddawani planowanej przezudowej TAVI. 3. Obliczony eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2 (MDRD)

Kluczowe kryteria wykluczenia

1. Historia ostrego zespołu wieńcowego w ciągu ostatnich 30 dni.
2. Zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie z frakcją wyrzutową lewej komory <30% lub zaostrzenie w ciągu ostatnich 30 dni.
3. Bieżące leczenie dializami.
4. Znana nadwrażliwość na furosemid.
5. Przeciwwskazania do założenia cewnika Foleya w pęcherzu moczowym.

Wielkość próby 110 pacjentów w każdym ramieniu badania (łącznie 220) Nasz ośrodek wykonuje około 200 zabiegów rocznie. Przewidywany wskaźnik rekrutacji to około 110 pacjentów rocznie.

Statystyczne uzasadnienie wielkości próby Przy założeniu, że AKI występuje stosunkowo często (40%) po TAVI oraz że wykazano, że system RenalGuard zmniejsza częstość występowania AKI o 50%14,15, liczba pacjentów potrzebna w każdej grupie do osiągnąć 80% mocy z alfa 0,05, wynosi 92. Badacz planuje rekrutację 110 pacjentów w każdej grupie, aby zapewnić uzyskanie mocy statystycznej.

Planowana analiza statystyczna Do porównania wyżej wymienionych punktów końcowych w obu ramionach badania zostaną wykorzystane standardowe analizy statystyczne.

badacz porówna częstość występowania AKI i wszelkie różnice kliniczne między grupami. Porównania pomiędzy grupami klinicznych punktów końcowych, biomarkerów i danych obrazowych zostaną przeprowadzone przy użyciu niezależnego testu t-Studenta U Manna-Whitneya lub testu CHI-kwadrat zgodnie z rozkładem zmiennych. Wszystkie wartości zostaną wyrażone jako mediany i rozstępy międzykwartylowe dla zmiennych ciągłych o rozkładzie innym niż normalny oraz jako średnia i błąd standardowy średniej (SEM) dla zmiennych o rozkładzie normalnym. Podane wartości p będą dwustronne, a p<0,05 zostanie uznane za istotne statystycznie. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania statystycznego SPSS.