O efeito da diurese forçada com hidratação combinada na redução da lesão renal aguda durante o TAVI (REDUCE-AKI)

Redução da Lesão Renal Aguda em Pacientes com TAVI (estudo REDUCE)

O efeito da diurese forçada com hidratação combinada na redução da lesão renal aguda durante o implante transcateter da válvula aórtica (TAVI)

Cardiologia Intervencionista, Departamento de Cardiologia Centro Médico de Tel Aviv Faculdade de Medicina de Tel Aviv Sackler, Universidade de Tel Aviv Introdução

Hipótese: O sistema RenalGuard reduzirá a incidência de lesão renal aguda em pacientes com TAVI.

Objetivo: Avaliar a eficácia do tratamento com o sistema RenalGuard em comparação com a prática comum usando infusão de solução salina normal e N-acetilcisteína.

População do estudo Pacientes submetidos a TAVI transfemoral. Desenho do estudo Randomizado Controlado por placebo Simples cego Estudo prospectivo.

Etapas do estudo:

Depois de assinar o consentimento informado, os pacientes serão submetidos à seguinte avaliação inicial Exame pré-estudo

1. Exame físico e entrevista médica
2. Ecocardiograma cardíaco avaliando a função sistólica e diastólica, bem como a função valvular
3. Função endotelial usando o sistema EndoPat® - um método não invasivo para avaliar a função endotelial.
4. Ultrassonografia e Doppler da artéria carótida, incluindo cálculos de espessura da média íntima
5. Eco Cardíaco
6. Exames de sangue - veja abaixo a descrição

Cada paciente fornecerá 40 cc de sangue para os seguintes exames de sangue:

1. Química completa, incluindo níveis lipídicos, função da tireoide, BNP, NT-BNP, HbA1c, ácido úrico e níveis de glicose
2. Hemograma
3. Biomarcador inflamatório (hs-CRP, fibrinogênio, IL-6, IL-1, MMP, Lp-PLA2, procalcitonina, IL-10, IL-35, TNFa, AchE, estado colinérgico, etc.)
4. Marcadores de função renal: Creatinina, NGAL (lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos, FGF23, Cistatina-C. Relação albumina-creatinina na urina
5. Marcadores de função endotelial: I-CAM, V-CAM, superóxido dismutase ADMA, LDL oxidado, etc.
6. Amostras de soro para análise por HPLC da concentração do meio de contraste.
7. As amostras de soro serão congeladas para testes futuros

Amostras de urina serão coletadas para urinálise básica, creatinina, albumina, microalbumina, eletrólitos e para análise por HPLC de meio de contraste.

Procedimentos de cateterismo e terapia médica subsequente: Todos os pacientes serão submetidos a implante de válvula aórtica transfemoral de acordo com a prática clínica padrão. Resumidamente, a artéria femoral será acessada com a técnica endovascular padrão e envolve o avanço de um grande cateter (18 Fr) através do arco aórtico, cruzando retrogradamente a válvula aórtica, seguindo-se a valvuloplastia com balão e implante de stent-válvula. Durante o procedimento, os pacientes receberão analgésicos e ansiolíticos conforme protocolo.

A farmacoterapia pós-procedimento, a remoção da bainha e a implantação de dispositivos hemostáticos ficarão a critério dos médicos assistentes. Após o tratamento no laboratório de cateterismo, o tratamento médico durante a internação e o tratamento de acompanhamento serão deixados a critério do médico responsável pelo tratamento do paciente nas enfermarias do hospital. Agentes específicos adicionados ou retirados serão feitos pelos médicos assistentes e não serão influenciados pela equipe do estudo.

Prevenção da nefropatia induzida por contraste

Cada paciente será randomizado para uma das seguintes estratégias de tratamento:

Grupo 1-Solução salina isotônica a uma taxa de 0,5-1 mL/kg por hora será administrada começando 12 horas antes do procedimento e continuando por 12 horas após a administração do contraste. Além disso, 1200 mg de N-acetil-cisteína serão administrados por via oral duas vezes ao dia no dia anterior e no dia do procedimento.

Os pacientes serão conectados ao Renal Guard System que não será acionado (modo passivo) conforme descrito abaixo:

Antes do procedimento:

• Um cateter padrão de calibre 18-22 será inserido em uma veia periférica do braço (conforme realizado rotineiramente para todos os procedimentos de TAVI).
• Um cateter de Foley padrão será colocado na bexiga para coleta de urina (conforme realizado rotineiramente para todos os procedimentos de TAVI).
• A linha IV e o cateter urinário serão conectados ao Sistema RenalGuard.
• O Sistema RenalGuard será definido para 0% de correspondência - ou seja, a taxa e o volume da urina serão medidos, mas não fornecerá solução salina IV normal compatível. (Diagrama A).
• O sistema será computado para fornecer soro fisiológico IV contínuo a uma taxa de 100 cc/h (100 cc/h é a taxa média de infusão de fluido de rotina no procedimento TAVI)
• Durante o procedimento, fluidos IV adicionais podem ser adicionados conforme necessário, de acordo com a decisão clínica do anestesiologista ou do médico assistente.

Procedimento (Diagrama B):

• Bolus IV de rotina não serão administrados antes do procedimento.
• Furosemida IV de rotina não será administrada antes do procedimento.
• Os volumes de urina e infusão serão medidos pelo sistema RenalGuard durante todo o procedimento de cateterismo e por 6 h após a última dose de contraste.
• o investigador analisará a quantidade e a qualidade da urina durante a duração do procedimento

Grupo 2-Tratamento como grupo 1 e além disso, o sistema Renal Guard será ativado conforme descrito abaixo.

Antes do procedimento:

• Um cateter padrão de calibre 18-22 será inserido em uma veia periférica do braço (conforme realizado rotineiramente para todos os procedimentos de TAVI).
• Um cateter de Foley padrão será colocado na bexiga para coleta de urina (conforme realizado rotineiramente para todos os procedimentos de TAVI).
• A linha IV e o cateter urinário serão conectados ao Sistema RenalGuard.
• O sistema RenalGuard será definido para 100% de correspondência - ou seja, a taxa e o volume da urina serão medidos e o sistema administrará o volume de solução salina normal IV correspondente ao volume de urina produzido pelo paciente. (Diagrama A).

Procedimento (Diagrama B):

• ~ 90 min antes do procedimento, um bolus IV inicial (250 ml) de solução salina normal durante 30 min. Em pacientes com insuficiência cardíaca, o volume do bolus pode ser reduzido para 150ml.
• A furosemida será então administrada como um único bolus intravenoso de 0,25-0,5 mg/kg (até um máximo de 50 mg)
• Quando for atingida uma taxa de débito urinário >300 ml/h, os pacientes serão encaminhados para o laboratório de hemodinâmica.
• Doses adicionais de furosemida (até uma dose cumulativa máxima de 2,0 mg/kg) serão administradas nos casos em que a produção de urina for inferior a 300 ml/h durante o tratamento.
• A hidratação combinada continuará durante todo o procedimento de cateterismo e por 6 h após a última dose de contraste.
• o investigador irá analisar a quantidade e a qualidade da urina durante o procedimento.

Diagrama A - O Sistema "RenalGuard"

Significado de IRA. O nível de creatinina sérica será medido antes do TAVI e 48-72 horas após o procedimento. AKI será definida como estágio 1, 2 ou 3 de acordo com a classificação VARC-2 AKI16 (tabela 1).

Tabela 1. - LRA após TAVI de acordo com a classificação VARC-2 Lesão Renal Aguda após TAVI Estágio 1 Aumento da creatinina sérica para 150-199% da linha de base OU Aumento de ≥0,3 mg/dl (26,4 mmol/L) OU Débito urinário < 0,5 ml/kg/h para >6 mas <12 h Estágio 2 Aumento da creatinina sérica para 200-299% da linha de base OU Débito urinário <0,5 ml/kg/h para >12 mas <24 h Estágio 3 Aumento da creatinina sérica para ≥ 300% da linha de base OU aumento da creatinina sérica de ≥4,0 mg/dL (354 mmol/L) com um aumento agudo de pelo menos 0,5 mg/dl (44 mmol/l) OU débito urinário <0,3 ml/kg/h para >24 h OU Anúria por >12 h

Acompanhamento Após o procedimento, os pacientes serão acompanhados tanto clinicamente quanto por meio de exames laboratoriais. Os procedimentos de acompanhamento estão detalhados na tabela abaixo.

Amostras de sangue e urina durante a hospitalização:

Amostras de sangue:

• Tomadas no início (na admissão), antes do procedimento, após 6 horas, após 12 horas, após 24 horas, após 48 horas e 72 horas após o procedimento.
• o investigador avaliará o seguinte: química completa BNP, NT-BNP, ácido úrico, hemograma, biomarcador inflamatório (us-CRP, fibrinogênio, IL-6, IL-1, MMP, Lp-PLA2, procalcitonina, IL-10, IL-35, TNFa, AchE, estado colinérgico, etc.), marcadores renais (creatinina, NGAL (lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos, FGF23, Cistatina-C), amostras de soro para análise por HPLC da concentração do meio de contraste e amostras de soro serão congeladas para testes futuros

Amostras de urina:

• Tomadas no início (na admissão), antes do procedimento, após 6 horas, 12 horas, após 24 horas, após 48 horas e 72 horas após o procedimento.
• Em cada amostra serão coletados -50 cc de urina para medir: urinálise básica, , eletrólitos, proteína e creatinina, e análise de meio de contraste por HPLC.

Objetivos primários:

1. Redução da lesão renal aguda (estágio 1 ou superior) em 48-72 horas.

Objetivos secundários:

1. Determinar se a avaliação da função endotelial pode prever LRA.
2. Determinar quais testes laboratoriais podem prever LRA nessa população de alto risco.
3. Determinar se o tratamento crônico com estatina oferece algum benefício clínico na prevenção da nefropatia induzida por contraste.
4. Para determinar se a análise Doppler da carótida pode prever a ocorrência de LRA.
5. Determinar o valor preditivo de diferentes biomarcadores na avaliação do desfecho clínico em pacientes com TAVI.
6. Avaliar se o sistema RenalGuard pode reduzir eventos clínicos adversos graves (MACE) definidos como um composto de mortalidade por todas as causas, infarto do miocárdio, LRA, taxa de readmissão em 30 dias e diálise.
7. Avaliar se o sistema RenalGuard pode reduzir a taxa de reinternação em 30 dias
8. Avaliar se o sistema RenalGuard pode reduzir a taxa de exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva em 30 dias
9. Segurança do sistema RenalGuard em 30 dias. Principais critérios de inclusão

1. O sujeito tem 65 anos e é capaz e deseja dar um consentimento informado. 2. Pacientes submetidos a TAVI transfemoral planejado. 3. eGFR calculado abaixo de 60ml/min/1,73m2 (MDRD)

Principais critérios de exclusão

1. História de síndrome coronariana aguda nos últimos 30 dias.
2. História de insuficiência cardíaca congestiva com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <30% ou exacerbação nos últimos 30 dias.
3. Tratamento atual de diálise.
4. Hipersensibilidade conhecida à furosemida.
5. Contra-indicações para a colocação de um cateter de Foley na bexiga.

Tamanho da amostra 110 pacientes em cada braço do estudo (220 no total) Nosso centro realiza cerca de 200 procedimentos anualmente. A taxa de recrutamento prevista é de aproximadamente 110 pacientes por ano.

Justificativa estatística do tamanho da amostra Partindo do pressuposto de que LRA é relativamente comum (40%) após TAVI, e que o sistema RenalGuard demonstrou reduzir a incidência de LRA em 50%14,15, o número de pacientes necessários em cada grupo para atingir 80% de poder com um alfa de 0,05, é 92. o investigador planeja recrutar 110 pacientes em cada grupo para garantir o alcance do poder estatístico.

Análise estatística planejada Análises estatísticas padrão serão usadas para comparar os endpoints mencionados acima em ambos os braços do estudo.

o investigador irá comparar a incidência de IRA e quaisquer diferenças clínicas entre os grupos. As comparações entre grupos de desfechos clínicos, biomarcadores e dados de imagem serão realizadas usando o Mann-Whitney U , testes t de Student independentes ou teste CHI quadrado de acordo com a distribuição das variáveis. Todos os valores serão expressos como medianas e intervalos interquartis para variáveis ​​contínuas não normalmente distribuídas e como média e erro padrão da média (SEM) para variáveis ​​normalmente distribuídas. Os valores de p relatados serão bilaterais e p<0,05 será considerado estatisticamente significativo. Todas as análises serão realizadas usando o software estatístico SPSS.