Účinek nucené diurézy s odpovídající hydratací na snížení akutního poškození ledvin během TAVI (REDUCE-AKI)

Snížení akutního poškození ledvin u pacientů s TAVI (studie REDUCE)

Účinek nucené diurézy s odpovídající hydratací na snížení akutního poškození ledvin během transkatétrové implantace aortální chlopně (TAVI)

Intervenční kardiologie, Kardiologická klinika Tel Aviv Medical Center Tel Aviv Sackler Lékařská fakulta, Tel Aviv University Úvod

Hypotéza: Systém RenalGuard sníží výskyt akutního poškození ledvin u pacientů s TAVI.

Cíl: Zhodnotit účinnost léčby systémem RenalGuard ve srovnání s běžnou praxí infuzí fyziologického roztoku a N-acetylcysteinu.

Populace ve studii Pacienti podstupující transfemorální TAVI. Návrh studie Randomizovaná, placebem kontrolovaná, jednoduše slepá prospektivní studie.

Fáze studia:

Po podepsání informovaného souhlasu pacienti podstoupí následující základní hodnocení:

1. Fyzikální vyšetření a lékařský pohovor
2. Srdeční echokardiogram hodnotící systolickou a diastolickou funkci a také funkci chlopní
3. Endoteliální funkce pomocí systému EndoPat® - neinvazivní metoda pro hodnocení endoteliální funkce.
4. Ultrazvuk karotid a Doppler včetně výpočtů Intima Media Thickness
5. Srdeční Echo
6. Krevní testy – popis viz níže

Každý pacient poskytne 40 ml krve pro následující krevní testy:

1. Kompletní chemie včetně hladin lipidů, funkce štítné žlázy, BNP, NT-BNP, HbA1c, kyseliny močové a hladiny glukózy
2. Krevní obraz
3. Zánětlivý biomarker (hs-CRP, fibrinogen, IL-6, IL-1, MMP, Lp-PLA2, prokalcitonin, IL-10, IL-35, TNFa, AchE, cholinergní stav atd.)
4. Renální funkční markery: Kreatinin, NGAL (neutrofilní gelatináza asociovaný lipokalin, FGF23, Cystatin-C. Poměr albuminu a kreatininu v moči
5. Markery endoteliální funkce: I-CAM, V-CAM, superoxiddismutáza ADMA, oxidovaný LDL atd.
6. Vzorky séra pro HPLC analýzu koncentrace kontrastního média.
7. Vzorky séra budou zmrazeny pro budoucí testy

Budou odebrány vzorky moči pro základní analýzu moči, kreatinin, albumin, mikroalbumin, elektrolyty a pro HPLC analýzu kontrastních látek.

Katetrizační postupy a následná medikamentózní terapie: Všichni pacienti podstoupí implantaci transfemorální aortální chlopně podle standardní klinické praxe. Stručně řečeno, femorální tepna bude zpřístupněna standardní endovaskulární technikou a zahrnuje zavedení velkého katétru (18 Fr) aortálním obloukem, retrográdní překročení aortální chlopně, následuje balonková valvuloplastika a implantace chlopenního stentu. Během procedury budou pacienti dostávat analgetika a anxiolytika podle protokolu.

Postprocedurální farmakoterapie, odstranění sheathu a nasazení hemostatických přístrojů bude ponecháno na uvážení ošetřujících lékařů. Po ošetření v katetrizační laboratoři bude léčba po celou dobu hospitalizace a následná léčba ponechána na uvážení ošetřujícího lékaře řídícího péči o pacienty na odděleních nemocnice. Specifická činidla přidaná nebo odebraná budou vyrobena ošetřujícími lékaři a nebudou ovlivněna studijním týmem.

Prevence kontrastem indukované nefropatie

Každý pacient bude randomizován do jedné z následujících léčebných strategií:

Skupina 1-Izotonický fyziologický roztok rychlostí 0,5-1 ml/kg za hodinu bude podáván počínaje 12 hodinami před výkonem a bude pokračovat 12 hodin po podání kontrastní látky. Kromě toho bude 1200 mg N-acetyl-cysteinu podáváno perorálně dvakrát denně den před a v den výkonu.

Pacienti budou připojeni k systému Renal Guard, který nebude aktivován (pasivní režim), jak je popsáno níže:

Před procedurou:

• Standardní katétr 18-22 gauge bude zaveden do periferní žíly paže (jak se běžně provádí u všech procedur TAVI).
• Standardní Foleyův katétr bude umístěn do močového měchýře za účelem sběru moči (jak se běžně provádí u všech procedur TAVI).
• IV hadička a močový katétr budou připojeny k systému RenalGuard.
• Systém RenalGuard bude nastaven na 0% shodu – tj. bude měřena rychlost a objem moči, ale nebude dodávat odpovídající IV normální fyziologický roztok. (Schéma A).
• Systém bude vypočítán tak, aby podával kontinuální IV normální fyziologický roztok rychlostí 100 cc/h (100 cc/h je rutinní průměrná rychlost infuze tekutiny v postupu TAVI)
• Během výkonu lze dle potřeby doplňovat další IV tekutiny dle klinického rozhodnutí anesteziologa nebo ošetřujícího lékaře.

Postup (schéma B):

• Rutinní IV bolus nebude před výkonem podán.
• Rutina IV Furosemid se před výkonem nepodává.
• Objem moči a infuze bude měřen systémem RenalGuard během katetrizačního postupu a po dobu 6 hodin po poslední dávce kontrastní látky.
• vyšetřovatel bude analyzovat množství a kvalitu moči během trvání procedury

Skupina 2-Léčba jako skupina 1 a navíc bude aktivován systém Renal Guard, jak je popsáno níže.

Před procedurou:

• Standardní katétr 18-22 gauge bude zaveden do periferní žíly paže (jak se běžně provádí u všech procedur TAVI).
• Standardní Foleyův katétr bude umístěn do močového měchýře za účelem sběru moči (jak se běžně provádí u všech procedur TAVI).
• IV hadička a močový katétr budou připojeny k systému RenalGuard.
• Systém RenalGuard bude nastaven na 100% shodu – tj. bude měřena rychlost a objem moči a systém bude dodávat objem IV normálního fyziologického roztoku, který odpovídá objemu moči produkované pacientem..(Schéma A).

Postup (schéma B):

• ~90 minut před výkonem úvodní IV bolus (250 ml) normálního fyziologického roztoku po dobu 30 minut. U pacientů se srdečním selháním lze objem bolusu snížit na 150 ml.
• Furosemid pak bude podáván jako jeden intravenózní bolus 0,25-0,5 mg/kg (až do maxima 50 mg)
• Po dosažení rychlosti výdeje moči >300 ml/h budou pacienti odesláni do katetrizační laboratoře.
• Další dávky furosemidu (až do maximální kumulativní dávky 2,0 mg/kg) budou podávány v případech, kdy je výdej moči během léčby nižší než 300 ml/h.
• Odpovídající hydratace bude pokračovat během katetrizačního postupu a 6 hodin po poslední dávce kontrastní látky.
• vyšetřovatel bude analyzovat množství a kvalitu moči během trvání procedury.

Diagram A – Systém „RenalGuard“.

Definice AKI. Hladina sérového kreatininu bude měřena před TAVI a 48-72 hodin po výkonu. AKI bude definováno jako fáze 1, 2 nebo 3 podle klasifikace VARC-2 AKI16 (tabulka 1).

Tabulka 1. - AKI po TAVI podle klasifikace VARC-2 Akutní poškození ledvin po TAVI Fáze 1 Zvýšení sérového kreatininu na 150-199 % výchozí hodnoty NEBO Zvýšení ≥0,3 mg/dl (26,4 mmol/L) NEBO Výstup moči < 0,5 ml/kg/h po >6, ale <12 h Fáze 2 Zvýšení sérového kreatininu na 200-299 % výchozí hodnoty NEBO Výdej moči <0,5 ml/kg/h po >12, ale <24 h Fáze 3 Zvýšení sérového kreatininu na ≥ 300 % výchozí hodnoty NEBO zvýšení sérového kreatininu o ≥ 4,0 mg/dl (354 mmol/l) s akutním zvýšením alespoň o 0,5 mg/dl (44 mmol/l) NEBO výdej moči < 0,3 ml/kg/h pro >24 hodin NEBO anurie po dobu >12 hodin

Sledování Po výkonu budou pacienti sledováni klinicky i pomocí laboratorních testů. Následné postupy jsou podrobně uvedeny v tabulce níže.

Vzorky krve a moči během hospitalizace:

Vzorky krve:

• Odebráno na začátku (při přijetí), před výkonem, po 6 hodinách, po 12 hodinách, po 24 hodinách, po 48 hodinách a 72 hodin po výkonu.
• vyšetřovatel vyhodnotí: kompletní biochemické vyšetření BNP, NT-BNP, kyselinu močovou, krevní obraz, zánětlivý biomarker (hs-CRP, fibrinogen, IL-6, IL-1, MMP, Lp-PLA2, prokalcitonin, IL-10, IL-35, TNFa, AchE, cholinergní stav atd.), renální markery (kreatinin, NGAL (neutrofilní gelatináza asociovaný lipokalin, FGF23, Cystatin-C), vzorky séra pro HPLC analýzu koncentrace kontrastní látky a vzorky séra budou zmrazeny pro budoucí testy

Vzorky moči:

• Odebráno na začátku (při přijetí), před výkonem, po 6 hodinách, 12 hodinách, po 24 hodinách, po 48 hodinách a 72 hodin po výkonu.
• Z každého vzorku bude odebráno 50 cm3 moči na měření: základní analýza moči, , elektrolyty, protein a kreatinin a HPLC analýza kontrastních látek.

Primární cíle:

1. Snížení akutního poškození ledvin (stadium 1 nebo vyšší) za 48-72 hodin.

Sekundární cíle:

1. Stanovit, zda hodnocení endoteliálních funkcí může předpovědět AKI.
2. Určit, které laboratorní testy mohou předpovědět AKI v této vysoce rizikové populaci.
3. Zjistit, zda chronická léčba statiny nabízí nějaký klinický přínos v prevenci kontrastem indukované nefropatie.
4. K určení, zda karotická dopplerovská analýza může předpovědět výskyt AKI.
5. Stanovit prediktivní hodnotu různých biomarkerů při hodnocení klinického výsledku u pacientů s TAVI.
6. Posoudit, zda systém RenalGuard může snížit závažné nežádoucí klinické příhody (MACE) definované jako složený souhrn mortality ze všech příčin, infarktu myokardu, AKI, 30denní četnosti opětovného přijetí a dialýzy.
7. Posoudit, zda systém RenalGuard může snížit 30denní rychlost zpětného přijímání
8. Posoudit, zda systém RenalGuard může snížit frekvenci exacerbací městnavého srdečního selhání po 30 dnech
9. Bezpečnost systému RenalGuard po 30 dnech. Klíčová kritéria pro zařazení

1. Subjektu je 65 let a je schopen a ochoten dát informovaný souhlas. 2. Pacienti podstupující plánovanou transfemorální TAVI. 3. Vypočtené eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2 (MDRD)

Klíčová kritéria vyloučení

1. Akutní koronární syndrom v anamnéze za posledních 30 dní.
2. Anamnéza městnavého srdečního selhání s ejekční frakcí levé komory < 30 % nebo exacerbace v posledních 30 dnech.
3. Současná dialyzační léčba.
4. Známá přecitlivělost na furosemid.
5. Kontraindikace umístění Foleyho katétru do močového měchýře.

Velikost vzorku 110 pacientů v každém zkušebním rameni (celkem 220) Naše centrum provádí ročně asi 200 výkonů. Předpokládaná míra náboru je přibližně 110 pacientů ročně.

Statistické zdůvodnění velikosti vzorku Za předpokladu, že AKI je po TAVI relativně častý (40 %) a že bylo prokázáno, že systém RenalGuard snižuje výskyt AKI o 50 %14, 15, počet pacientů potřebných v každé skupině k dosáhnout 80% síly s alfa 0,05, je 92. výzkumník plánuje nábor 110 pacientů v každé skupině, aby bylo zajištěno dosažení statistické síly.

Plánovaná statistická analýza Standardní statistické analýzy budou použity k porovnání výše uvedených koncových bodů v obou ramenech studie.

zkoušející porovná incidenci AKI a jakékoli klinické rozdíly mezi skupinami. Porovnání klinických koncových bodů, biomarkerů a zobrazovacích dat mezi skupinami bude provedeno pomocí Mann-Whitney U, nezávislých Studentových t testů nebo CHI čtvercového testu podle distribuce proměnných. Všechny hodnoty budou vyjádřeny jako mediány a mezikvartilové rozsahy pro nenormálně rozdělené spojité proměnné a jako průměr a standardní chyba průměru (SEM) pro normálně rozdělené proměnné. Uvedené hodnoty p budou oboustranné a p<0,05 bude považováno za statisticky významné. Všechny analýzy budou provedeny pomocí statistického softwaru SPSS.