L'effetto della diuresi forzata con idratazione abbinata nella riduzione del danno renale acuto durante TAVI (REDUCE-AKI)

Riduzione del danno renale acuto nei pazienti con TAVI (studio REDUCE)

L'effetto della diuresi forzata con idratazione abbinata nella riduzione del danno renale acuto durante l'impianto di valvola aortica transcatetere (TAVI)

Cardiologia interventistica, Dipartimento di Cardiologia Centro medico di Tel Aviv Facoltà di medicina Sackler di Tel Aviv, Università di Tel Aviv Introduzione

Ipotesi: il sistema RenalGuard ridurrà l'incidenza di danno renale acuto nei pazienti con TAVI.

Obiettivo: valutare l'efficacia del trattamento con il sistema RenalGuard rispetto alla pratica comune utilizzando l'infusione di soluzione salina normale e N-acetilcisteina.

Popolazione in studio Pazienti sottoposti a TAVI transfemorale. Disegno dello studio Studio prospettico in singolo cieco randomizzato controllato con placebo.

Fasi dello studio:

Dopo aver firmato il consenso informato, i pazienti saranno sottoposti alla seguente valutazione di base Prestudy esame-

1. Visita medica e colloquio medico
2. Ecocardiogramma cardiaco che valuta la funzione sistolica e diastolica e la funzione valvolare
3. Funzione endoteliale utilizzando il sistema EndoPat®, un metodo non invasivo per valutare la funzione endoteliale.
4. Ecografia e Doppler dell'arteria carotidea, compresi i calcoli dello spessore dell'intima media
5. Eco cardiaco
6. Esami del sangue- vedi sotto per la descrizione

Ogni Paziente fornirà 40cc di sangue per i seguenti esami:

1. Chimica completa inclusi livelli di lipidi, funzione tiroidea, BNP, NT-BNP, HbA1c, acido urico e livelli di glucosio
2. Emocromo
3. Biomarker infiammatori (hs-CRP, fibrinogeno, IL-6, IL-1, MMP, Lp-PLA2, procalcitonina, IL-10, IL-35, TNFa, AchE, stato colinergico, ecc.)
4. Marcatori della funzione renale: creatinina, NGAL (lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili, FGF23, cistatina-C. Rapporto albumina-creatinina urinaria
5. Marcatori di funzione endoteliale: I-CAM, V-CAM, superossido dismutasi ADMA, LDL ossidato, ecc.
6. Campioni di siero per l'analisi HPLC della concentrazione del mezzo di contrasto.
7. I campioni di siero verranno congelati per test futuri

Verranno prelevati campioni di urina per l'analisi delle urine di base, della creatinina, dell'albumina, della microalbumina, degli elettroliti e per l'analisi HPLC dei mezzi di contrasto.

Procedure di cateterizzazione e successiva terapia medica: tutti i pazienti saranno sottoposti a impianto di valvola aortica trans-femorale come da pratica clinica standard. In breve, l'accesso all'arteria femorale avverrà con la tecnica endovascolare standard e comporta l'avanzamento di un grosso catetere (18 Fr) attraverso l'arco aortico, attraversando retrogradamente la valvola aortica, seguito da valvuloplastica con palloncino e impianto di stent-valvola. Durante la procedura, i pazienti riceveranno analgesici e ansiolitici come da protocollo.

La farmacoterapia post procedurale, la rimozione della guaina e l'inserimento di dispositivi emostatici saranno lasciati alla discrezione dei medici curanti. Dopo il trattamento nel laboratorio di cateterismo, il trattamento medico durante il ricovero e il trattamento di follow-up saranno lasciati alla discrezione del medico curante che gestisce l'assistenza al paziente nei reparti ospedalieri. Gli agenti specifici aggiunti o ritirati saranno realizzati dai medici curanti e non saranno influenzati dal team dello studio.

Prevenzione della nefropatia da mezzo di contrasto

Ogni paziente verrà randomizzato a una delle seguenti strategie di trattamento:

La soluzione salina isotonica di gruppo 1 a una velocità di 0,5-1 ml/kg all'ora verrà somministrata a partire da 12 ore prima della procedura e continuerà per 12 ore dopo la somministrazione del mezzo di contrasto. Inoltre, 1200 mg di N-acetil-cisteina verranno somministrati per via orale due volte al giorno il giorno prima e il giorno della procedura.

I pazienti saranno collegati al Renal Guard System che non sarà attivato (modalità passiva) come descritto di seguito:

Prima della procedura:

• Un catetere standard di calibro 18-22 verrà inserito in una vena periferica del braccio (come eseguito di routine per tutte le procedure TAVI).
• Un catetere di Foley standard verrà inserito nella vescica per la raccolta delle urine (come eseguito di routine per tutte le procedure TAVI).
• La linea IV e il catetere urinario saranno collegati al sistema RenalGuard.
• Il sistema RenalGuard verrà impostato su una corrispondenza dello 0%, ovvero verranno misurati il ​​tasso e il volume delle urine, ma non verrà erogata soluzione fisiologica IV corrispondente. (Diagramma A).
• Il sistema sarà calcolato per erogare soluzione fisiologica IV continua a una velocità di 100 cc/ora (100 cc/ora è la velocità media di infusione di fluidi nella procedura TAVI)
• Durante la procedura, è possibile aggiungere ulteriori fluidi EV secondo necessità in base alla decisione clinica dell'anestesista o del medico curante.

Procedura (Diagramma B):

• Il bolo IV di routine non verrà somministrato prima della procedura.
• La furosemide IV di routine non verrà somministrata prima della procedura.
• I volumi di urina e di infusione saranno misurati dal sistema RenalGuard durante tutta la procedura di cateterizzazione e per 6 ore dopo l'ultima dose di contrasto.
• lo sperimentatore analizzerà la quantità e la qualità delle urine durante la durata della procedura

Gruppo 2-Trattamento come gruppo 1 e inoltre, il sistema Renal Guard verrà attivato come descritto di seguito.

Prima della procedura:

• Un catetere standard di calibro 18-22 verrà inserito in una vena periferica del braccio (come eseguito di routine per tutte le procedure TAVI).
• Un catetere di Foley standard verrà inserito nella vescica per la raccolta delle urine (come eseguito di routine per tutte le procedure TAVI).
• La linea IV e il catetere urinario saranno collegati al sistema RenalGuard.
• Il sistema RenalGuard verrà impostato su una corrispondenza del 100%, ovvero verranno misurati il ​​tasso e il volume dell'urina e il sistema erogherà il volume di soluzione fisiologica EV corrispondente al volume di urina prodotta dal paziente. (Diagramma A).

Procedura (Diagramma B):

• ~90 min prima della procedura, un bolo IV iniziale (250 ml) di soluzione fisiologica in 30 min. Nel paziente con scompenso cardiaco il volume del bolo può essere ridotto a 150 ml.
• La furosemide verrà quindi somministrata come singolo bolo endovenoso di 0,25-0,5 mg/kg (fino a un massimo di 50 mg)
• Quando verrà raggiunta una velocità di produzione di urina >300 ml/h, i pazienti verranno inviati al laboratorio di cateterizzazione.
• Dosi aggiuntive di furosemide (fino a una dose cumulativa massima di 2,0 mg/kg) saranno somministrate nei casi in cui la produzione di urina sia inferiore a 300 ml/h durante il trattamento.
• L'idratazione abbinata continuerà per tutta la procedura di cateterizzazione e per 6 ore dopo l'ultima dose di contrasto.
• lo sperimentatore analizzerà la quantità e la qualità delle urine durante la durata della procedura.

Schema A - Il Sistema "RenalGuard".

Definizione AKI. Il livello di creatinina sierica sarà misurato prima della TAVI e 48-72 ore dopo la procedura. L'AKI sarà definito come stadio 1, 2 o 3 secondo la classificazione VARC-2 AKI16 (tabella 1).

Tabella 1. - AKI post TAVI secondo la classificazione VARC-2 Danno renale acuto post TAVI Stadio 1 Aumento della creatinina sierica al 150-199% del basale OPPURE Aumento di ≥0,3 mg/dl (26,4 mmol/L) OPPURE Diuresi < 0,5 ml/kg/h per >6 ma <12 h Stadio 2 Aumento della creatinina sierica al 200-299% del basale OPPURE Diuresi <0,5 ml/kg/h per >12 ma <24 h Stadio 3 Aumento della creatinina sierica a ≥ 300% del basale OPPURE Aumento della creatinina sierica ≥4,0 mg/dL (354 mmol/L) con un aumento acuto di almeno 0,5 mg/dl (44 mmol/l) OPPURE Diuresi <0,3 ml/kg/h per >24 h OPPURE Anuria per >12 h

Follow-up Dopo la procedura, i pazienti saranno seguiti clinicamente e utilizzando test di laboratorio. Le procedure di follow-up sono dettagliate nella tabella sottostante.

Prelievi ematici e urinari durante il ricovero:

Campioni di sangue:

• Assunto al basale (al momento del ricovero), prima della procedura, dopo 6 ore, dopo 12 ore, dopo 24 ore, dopo 48 ore e 72 ore dopo la procedura.
• lo sperimentatore valuterà quanto segue: chimica completa BNP, NT-BNP, acido urico, emocromo, biomarcatore infiammatorio (hs-CRP, fibrinogeno, IL-6, IL-1, MMP, Lp-PLA2, procalcitonina, IL-10, IL-35, TNFa, AchE, stato colinergico, ecc.), marcatori renali (creatinina, NGAL (lipocalina associata alla gelatinasi neutrofila, FGF23, cistatina-C), campioni di siero per l'analisi HPLC della concentrazione del mezzo di contrasto e campioni di siero saranno congelati per test futuri

Campioni di urina:

• Assunto al basale (al momento del ricovero), prima della procedura, dopo 6 ore, 12 ore, dopo 24 ore, dopo 48 ore e 72 ore dopo la procedura.
• In ogni campione verranno prelevati -50 cc di urina per la misura: analisi delle urine, , elettroliti, proteine ​​e creatinina, analisi HPLC dei mezzi di contrasto.

Obiettivi primari:

1. Riduzione del danno renale acuto (stadio 1 o superiore) a 48-72 ore.

Obiettivi secondari:

1. Determinare se la valutazione della funzione endoteliale può predire l'AKI.
2. Determinare quali test di laboratorio possono predire l'AKI in questa popolazione ad alto rischio.
3. Determinare se il trattamento cronico con statine offra qualche beneficio clinico nella prevenzione della nefropatia indotta da mezzo di contrasto.
4. Per determinare se l'analisi Doppler carotidea può prevedere l'insorgenza di AKI.
5. Determinare il valore predittivo di diversi biomarcatori nella valutazione dell'esito clinico nei pazienti con TAVI.
6. Valutare se il sistema RenalGuard può ridurre gli eventi clinici avversi maggiori (MACE) definiti come un composto di mortalità per tutte le cause, infarto del miocardio, AKI, tasso di riammissione a 30 giorni e dialisi.
7. Per valutare se il sistema RenalGuard può ridurre il tasso di riammissione di 30 giorni
8. Valutare se il sistema RenalGuard può ridurre il tasso di riacutizzazione dell'insufficienza cardiaca congestizia a 30 giorni
9. Sicurezza del sistema RenalGuard a 30 giorni. Criteri chiave di inclusione

1. Il soggetto ha 65 anni che è in grado e disposto a fornire un consenso informato. 2. Pazienti sottoposti a TAVI transfemorale pianificata. 3. eGFR calcolato inferiore a 60 ml/min/1,73 m2 (MDRD)

Principali criteri di esclusione

1. Storia di sindrome coronarica acuta negli ultimi 30 giorni.
2. Storia di insufficienza cardiaca congestizia con frazione di eiezione ventricolare sinistra <30% o esacerbazione negli ultimi 30 giorni.
3. Attuale trattamento dialitico.
4. Ipersensibilità nota alla furosemide.
5. Controindicazioni al posizionamento di un catetere di Foley nella vescica.

Dimensione del campione 110 pazienti in ciascun braccio di prova (220 in totale) Il nostro centro esegue circa 200 procedure all'anno. Il tasso di reclutamento previsto è di circa 110 pazienti all'anno.

Giustificazione statistica della dimensione del campione Partendo dal presupposto che l'AKI sia relativamente comune (40%) dopo TAVI e che il sistema RenalGuard abbia dimostrato di ridurre l'incidenza di AKI del 50%14, 15, il numero di pazienti necessari in ciascun gruppo per raggiungere l'80% di potenza con un alfa di 0,05, è 92. lo sperimentatore ha in programma di reclutare 110 pazienti in ciascun gruppo al fine di garantire il raggiungimento della potenza statistica.

Analisi statistica pianificata Saranno utilizzate analisi statistiche standard per confrontare i suddetti endpoint in entrambi i bracci dello studio.

lo sperimentatore confronterà l'incidenza di AKI e qualsiasi differenza clinica tra i gruppi. I confronti tra i gruppi di endpoint clinici, biomarcatori e dati di imaging verranno eseguiti utilizzando Mann-Whitney U, test t di Student indipendenti o test del quadrato CHI in base alla distribuzione delle variabili. Tutti i valori saranno espressi come mediane e intervalli interquartili per variabili continue non normalmente distribuite e come media ed errore standard della media (SEM) per variabili normalmente distribuite. I valori p riportati saranno bilaterali e p<0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Tutte le analisi saranno eseguite utilizzando il software statistico SPSS.