Badanie bezpieczeństwa EF-022 (zmodyfikowany aktywator makrofagów wiążących witaminę D) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi
FAZA I, OTWARTA, PRÓBA ZWIĘKSZONA DAWKĄ OCENIAJĄCA BEZPIECZEŃSTWO I TOLERANCJĘ EF-022 (MODYFIKOWANY AKTYWATOR MAKROFAGÓW WIĄŻĄCYCH BIAŁKA WITAMINĘ D) U OSÓB Z ZAAWANSOWANYM NOWOTWOREM LITNYM
Aktywowane makrofagi, obecne w nadmiarze podczas naturalnych odpowiedzi zapalnych, niosą ze sobą potencjał zabijania i eliminowania komórek nowotworowych. Wykazano, że aktywacja makrofagów wymaga obecności białka wiążącego witaminę D z surowicy (znanego jako białko Gc), jak również limfocytów B i T. Jednak u różnych pacjentów z rakiem białko Gc jest deglikozylowane przez surowiczą α-N-acetylogalaktozoaminidazę (Nagalazę) wydzielaną z komórek nowotworowych. To deglikozylowane białko Gc, pozbawione monosacharydu N-acetylogalaktozaminy, nie może zostać przekształcone w jego postać czynnika aktywującego makrofagi, co prowadzi raczej do immunosupresji niż aktywacji makrofagów przeciwko komórkom nowotworowym.
Firma Efranat opracowała immunoterapię przeciwnowotworową opartą na czynniku aktywującym makrofagi wytwarzanym z naturalnego białka Gc wyekstrahowanego z zatwierdzonego przez FDA zdrowego ludzkiego osocza.
W tym badaniu fazy I, leczenie jest podawane jako domięśniowe, raz w tygodniu zastrzyki EF-022, przez dwa cykle, przy czym każdy kurs składa się z 4 zastrzyków.
Oczekuje się, że leczenie eksperymentalne wzmocni odpowiedź immunologiczną, a tym samym poprawi samopoczucie pacjenta, jakość życia i kontrolę choroby.
Główne cele:
- Aby określić bezpieczeństwo i tolerancję EF-022 oraz określić maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) do potencjalnego podania.
- Aby zidentyfikować toksyczność ograniczającą dawkę (DLT) EF-022.
Cele drugorzędne:
- Aby określić „zalecaną dawkę fazy 2” (RP2D) na podstawie danych MTD, markerów immunologicznych i farmakodynamicznych
- Zbadanie wstępnej skuteczności EF-022 w zaawansowanych guzach litych zgodnie z „Kryteriami oceny odpowiedzi w zmodyfikowanych guzach litych” (RECIST 1.1) oraz poziomami markerów związanych z nowotworem we krwi, o których wiadomo, że odzwierciedlają obciążenie nowotworem.
Cele eksploracyjne:
- Aby ocenić poziomy czynników immunologicznych we krwi obwodowej (określone za pomocą analizy FACS), odzwierciedlające indukowane działania immunologiczne, w tym między innymi naturalni zabójcy (NK), monocyty (M1 i M2) i subpopulacje limfocytów T (efektorowe vs regulatorowe, komórki CD4+ i CD8+), komórki B (CD20), komórki mieloidalne i dendrytyczne itp.
- Ocena zmiany poziomu biomarkerów białkowych w surowicy krwi.
- Aby immunohistochemicznie ocenić i porównać próbki tkanek pochodzących z guza przed i po leczeniu. Analiza naciekania różnych populacji komórek do loży po guzie.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Część 1:
Kwalifikujący się pacjenci zostaną przydzieleni, kolejno w kolejności naliczania, do jednej z trzech kohort, aby otrzymać zastrzyki domięśniowe (IM) EF-022, raz w tygodniu przez dwa cykle leczenia. Każdy kurs będzie składał się z 4 wstrzyknięć w odstępach tygodniowych (łącznie: 8 tygodni leczenia).
Zwiększenie dawki nastąpi tylko w przypadku braku toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) podczas kursu 1. W tym celu każda kohorta rozpocznie swój pierwszy kurs EF-022 dopiero wtedy, gdy kohorta poprzedzająca ją pomyślnie ukończy swój pierwszy 4-tygodniowy cykl leczenia bez żadnych oznak DLT. Podczas tego pierwszego kursu, jeśli 1/3 pacjentów doświadczy DLT, eskalacja dawki dla następnej kohorty nie będzie dozwolona; następna kohorta otrzyma taką samą dawkę jak poprzednia. Jeśli u 2 lub więcej pacjentów leczonych daną dawką rozwinie się DLT, zwiększanie dawki zostanie zatrzymane i żaden więcej pacjentów nie będzie leczony dawką DLT. Wartość MTD będzie zdefiniowana jako dawka EF-022 poniżej dawki, przy której zaobserwowano DLT u co najmniej 2 osób. Po określeniu MTD zostanie otwarta dodatkowa kohorta (kohorta potwierdzająca) i poddana leczeniu dwoma kursami tej dawki.
Część 2:
Podczas rozszerzonej kohorty 24 pacjentów zostanie przydzielonych do otrzymywania cotygodniowego leczenia w dawce 100 ng, 500 ng lub 1000 ng, jak wyszczególniono poniżej: Pierwszych 18 pacjentów zostanie przydzielonych do naprzemiennych dawek 100 ng lub 500 ng w sposób sekwencyjny (każdy pacjent zostanie przydzielony do pojedyncza dawka), z zastrzeżeniem, że podane wskazania powinny być rozłożone w miarę możliwości równomiernie pomiędzy te dwie dawki.
Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona, gdy 12. pacjent osiągnie 57. dzień, a wyniki CT i analiza PD będą dostępne dla co najmniej 12 pacjentów, podczas gdy co najmniej 18 pacjentów rozpoczęło leczenie w ramach badania. Decyzja dotycząca dodania kohorty dawki 1000 ng w porównaniu z kontynuacją dawek 100 ng i 500 ng będzie oparta na dyskusji wyników analizy pośredniej.
Każdy pacjent otrzyma 2 cykle leczenia, tj. cotygodniowe zastrzyki przez łącznie 8 tygodni, po których nastąpi okres obserwacji do 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia (Dzień 1).
Kontynuacja leczenia po drugim kursie zależy od decyzji badacza. Pacjenci, którzy będą kontynuować przedłużone leczenie po 2. kursie, zachowają cotygodniowy tryb dawkowania i będą kontynuowali terapię do czasu progresji choroby, wystąpienia niedopuszczalnych działań toksycznych, nieprzestrzegania zaleceń, współistniejącej choroby uniemożliwiającej kontynuację leczenia, wycofania zgody lub zmiany stanu pacjenta co powoduje, że osobnik nie nadaje się do dalszego leczenia.
Wszyscy badani pacjenci, którzy ukończyli co najmniej dwa cykle leczenia, będą objęci obserwacją przez 12 miesięcy od pierwszego dnia leczenia.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Haifa, Izrael, 31096
- Rambam MC
-
Ramat-Gan, Izrael, 52621
- Sheba Medical Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjenci z rozpoznaniem nieoperacyjnego, nawrotowego lub przerzutowego guza, uznani za nieuleczalnych, którzy albo nie odpowiedzieli na standardowe leczenie, albo dla których standardowe leczenie nie jest dostępne lub odmawiają przyjęcia standardowego leczenia lub w przypadku SCC, badacz zdecyduje, że opóźnienie standardowa terapia nie wiąże się z żadnym ryzykiem dla pacjenta.
- Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona diagnoza guza litego w aktach. Do rozszerzonej kohorty rekrutowane będą tylko następujące nowotwory immunologiczne: nabłonkowy rak jajnika, rak szyjki macicy, rak głowy i szyi, czerniak, rak nerki (RCC), rak żołądka, rak płuca (SCLC lub NSCLC), mięsak, rak pęcherza lub płaskonabłonkowy rak komórkowy (SCC) skóry.
- Mierzalna choroba (tj. obecna z co najmniej jedną mierzalną zmianą według zmodyfikowanego RECIST, wersja 1.1).
- Wiek: 18-80 lat.
- BMI: 18-36.
- Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
- Szacunkowa długość życia co najmniej 4 miesiące.
Poza wcześniejszą chemioterapią, radioterapią z zamiarem wyleczenia, terapią hormonalną, immunoterapią, terapiami biologicznymi (z wyłączeniem inhibitorów punktów kontrolnych i Erbitux), terapią immunosupresyjną [np. ] przez co najmniej 4 tygodnie. Leczenie hormonalne jest niedozwolone TYLKO w przypadku terapii przeciwnowotworowej. W każdym przypadku przed podjęciem ostatecznej decyzji należy skonsultować się ze sponsorem.
Wcześniejsze leczenie inhibitorami punktu kontrolnego (takimi jak anty-PD-1, anty-PDL-1) i/lub Erbitux i/lub napromienianie paliatywne nie wymaga żadnego okresu wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
U pacjentów otrzymujących mitomycynę C, nitrozomoczniki lub karboplatynę musi upłynąć 6 tygodni od ostatniego podania chemioterapii.
- W ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki pacjenci muszą wykazywać odpowiednią czynność narządów i szpiku. Wyniki ponownego badania hematologicznego muszą nadal spełniać kryteria kwalifikacji w 1. dniu leczenia przed podaniem dawki.
- Wszystkie wcześniejsze działania toksyczne związane z leczeniem przeciwnowotworowym (z wyjątkiem łysienia i niektórych wyników badań laboratoryjnych) muszą być ≤ stopnia 1 zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych w momencie rozpoczęcia leczenia. W indywidualnych przypadkach można rozważyć stabilną neuropatię obwodową stopnia 2. wtórną do neurotoksyczności i/lub przewlekłą stabilną toksyczność związaną z radioterapią stopnia 2. po wcześniejszych terapiach.
- Brak rozległej radioterapii (np. cała miednica, więcej niż 50% osi nerwowej, cały brzuch, całe ciało) w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
- Brak przeszczepu szpiku kostnego w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
- Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym stosujący dopuszczalną metodę antykoncepcji w trakcie badania i co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.
- Pacjentka w wieku rozrodczym ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki.
- Zrozumienie procedur badania i gotowość do ich przestrzegania przez cały czas trwania badania oraz do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
- Pacjent otrzymał wcześniej maksymalnie 3 schematy ogólnoustrojowych terapii przeciwnowotworowych.
Kryteria wyłączenia:
- Aktualne dowody na aktywną i niekontrolowaną infekcję.
- Znana marskość wątroby.
- Nadciśnienie oporne na leczenie (ciśnienie skurczowe > 150 mmHg i/lub rozkurczowe > 95 mm Hg), którego nie można kontrolować za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych;
- Historia lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca klasy IV.
- Obecna frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%
- Historia ostrych zespołów wieńcowych, angioplastyka wieńcowa.
- Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych – w tym aspiryny – i/lub jakichkolwiek sterydów w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (z wyłączeniem kropli do oczu i maści). Te leki należy odstawić lub zastąpić innym równoważnym dozwolonym lekiem co najmniej 7 dni przed Dniem 1. Leki te będą dozwolone w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia tylko wtedy, gdy są wymagane jako premedykacja przed badaniem TK u pacjentów uczulonych na środek kontrastowy.
- Pacjent ma znaną nadwrażliwość na składniki badanego leku, jego analogi lub leki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym.
- Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu.
- Pacjent ma znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które są niekontrolowane i przeszkadzają we współpracy z wymogami badania.
- Pacjent jest nosicielem ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).
- Dowody na aktywne krwawienie lub skazę krwotoczną, w tym transfuzję krwi lub płytek krwi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
- Pacjenci ze znanym przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).
- Wszelkie znane zaburzenia autoimmunologiczne inne niż niedoczynność tarczycy lub niedobór witaminy B12.
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
- Stosowanie medycyny alternatywnej (tylko produkty) i leków ziołowych w celu leczenia raka jest niedozwolone w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania oraz w trakcie badania.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Kohorta A: EF-022 100 ng raz w tygodniu
Iniekcje domięśniowe EF-022 100 ng raz w tygodniu przez okres 8 tygodni
|
|
|
Eksperymentalny: Kohorta B: EF-022 500 ng raz w tygodniu
Iniekcje domięśniowe EF-022 500 ng raz w tygodniu przez okres 8 tygodni
|
|
|
Eksperymentalny: Kohorta C: EF-022 1000 ng raz w tygodniu
Iniekcje domięśniowe EF-022 1000 ng raz w tygodniu przez okres 8 tygodni
|
|
|
Eksperymentalny: Rozszerzona kohorta
rozszerzonej kohorcie, 24 pacjentów zostanie przydzielonych do otrzymywania tygodniowego leczenia w dawce 100 ng, 500 ng lub 1000 ng, jak wyszczególniono poniżej: Pierwszych 18 pacjentów zostanie przydzielonych do naprzemiennych dawek 100 ng lub 500 ng w sposób sekwencyjny (każdy pacjent zostanie przydzielony do pojedyncza dawka).
Decyzja dotycząca dodania kohorty dawki 1000 ng w porównaniu z kontynuacją dawek 100 ng i 500 ng będzie oparta na dyskusji wyników analizy pośredniej.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Liczba Zdarzeń Niepożądanych, które spełniają definicję DLT
Ramy czasowe: Podczas pierwszego cyklu leczenia (do 4 tygodni)
|
Podczas pierwszego cyklu leczenia (do 4 tygodni)
|
|
Odsetek uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3-4
Ramy czasowe: Podczas dwóch cykli leczenia (do 8 tygodni)
|
Podczas dwóch cykli leczenia (do 8 tygodni)
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- PR-001
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .