Studio sulla sicurezza di EF-022 (attivatore di macrofagi proteici leganti la vitamina D modificata) in soggetti con tumori solidi avanzati
PROVA DI FASE I, ETICHETTA APERTA, DOSE-ESCALATION CHE VALUTA LA SICUREZZA E LA TOLLERABILITÀ DI EF-022 (ATTIVATORE DI MACROFAGI LEGANTE LA VITAMINA D MODIFICATA) IN SOGGETTI CON MALIGNI SOLIDI AVANZATI
I macrofagi attivati, presenti in eccesso durante le risposte infiammatorie naturali, hanno il potenziale per uccidere e sradicare le cellule tumorali. È stato dimostrato che l'attivazione dei macrofagi richiede la proteina legante la vitamina D presente nel siero (nota come proteina Gc), così come i linfociti B e T. Tuttavia, in vari pazienti oncologici la proteina Gc è deglicosilata dall'α-N-acetil galattosaminidasi (Nagalase) serica secreta dalle cellule tumorali. Questa proteina Gc deglicosilata, priva del monosaccaride N-acetilgalattosamina, non può essere convertita nella sua forma di fattore di attivazione dei macrofagi, portando all'immunosoppressione piuttosto che all'attivazione dei macrofagi contro le cellule tumorali.
Efranat ha sviluppato un'immunoterapia antitumorale basata sul fattore di attivazione dei macrofagi prodotto dalla proteina Gc naturale estratta dal plasma umano sano approvato dalla FDA.
In questa fase che studio, il trattamento viene somministrato come iniezione intramuscolare una volta alla settimana di EF-022, per due cicli, mentre ogni ciclo è composto da 4 iniezioni.
Si prevede che il trattamento sperimentale migliorerà la risposta immunitaria, migliorando così il benessere del paziente, la qualità della vita e il controllo della malattia.
Obiettivi primari:
- Determinare la sicurezza e la tollerabilità di EF-022 e definire la dose massima tollerata (MTD) per la potenziale somministrazione.
- Per identificare la tossicità limitante la dose (DLT) di EF-022.
Obiettivi secondari:
- Determinare la "dose raccomandata di fase 2" (RP2D) sulla base di dati MTD, marcatori immunologici e farmacodinamici
- Per esplorare l'efficacia preliminare di EF-022 nei tumori solidi avanzati secondo i "criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi modificati" (RECIST 1.1) e i livelli ematici di marcatori correlati al tumore noti per riflettere il carico tumorale.
Obiettivi esplorativi:
- Per valutare i livelli di fattori immuno-correlati nel sangue periferico (determinati dall'analisi FACS), che riflettono le attività immunologiche indotte, inclusi ma non limitati a, natural killer (NK), monociti (M1 e M2) e sottopopolazioni di cellule T (effettori vs regolatori, cellule CD4+ e CD8+), cellule B (CD20), cellule mieloidi e dendritiche ecc.
- Per valutare la variazione dei livelli sierici dei biomarcatori proteici nel sangue.
- Per valutare immunoistochimicamente e confrontare i campioni di tessuto derivato dal tumore prima e dopo il trattamento. Analizzare l'infiltrazione di diverse popolazioni di cellule nel letto tumorale.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Parte 1:
I soggetti idonei saranno assegnati, successivamente in ordine di accumulo, a una delle tre coorti, per ricevere iniezioni intramuscolari (IM) di EF-022, una volta alla settimana per due cicli di trattamento. Ogni ciclo sarà composto da 4 iniezioni con intervalli di una settimana (totale: 8 settimane di trattamento).
L'escalation della dose procederà solo in assenza di tossicità dose-limitante (DLT) durante il corso 1. A tal fine, ciascuna coorte inizierà il suo primo ciclo di EF-022 solo quando la coorte precedente avrà completato con successo il suo primo ciclo di trattamento di 4 settimane senza alcun segno di DLT. Durante questo primo ciclo, se 1/3 dei pazienti manifesta DLT, l'aumento della dose per la coorte successiva non sarà autorizzato; la coorte successiva riceverà la stessa dose di quella precedente. Se 2 o più pazienti di tutti i pazienti trattati con una data dose sviluppano DLT, l'escalation della dose verrà interrotta e nessun altro paziente verrà trattato alla dose di DLT. Il valore di MTD sarà definito come la dose di EF-022 al di sotto della dose alla quale la DLT è stata osservata per almeno 2 soggetti. Dopo la determinazione dell'MTD, verrà aperta un'ulteriore coorte (coorte di conferma) e trattata con due cicli di quella dose.
Parte 2:
Durante la coorte ampliata, 24 pazienti saranno assegnati a ricevere un trattamento settimanale da 100 ng, 500 ng o 1000 ng come descritto di seguito: I primi 18 pazienti saranno assegnati a dosi alternate di 100 ng o 500 ng in modo sequenziale (ogni paziente sarà assegnato a una singola dose), con l'avvertenza che le indicazioni fornite devono essere assegnate equamente, per quanto possibile, tra queste due dosi.
L'analisi ad interim verrà eseguita una volta che il 12° paziente raggiunge il giorno 57 e i risultati CT e l'analisi PD saranno disponibili per almeno 12 pazienti, mentre almeno 18 pazienti hanno iniziato il trattamento in studio. La decisione relativa all'aggiunta di una coorte di dose da 1000 ng rispetto al proseguimento con le dosi da 100 ng e 500 ng si baserà su una discussione dei risultati dell'analisi ad interim.
Ogni paziente riceverà 2 cicli di trattamento, ovvero iniezioni settimanali per un periodo totale di 8 settimane, seguito da un periodo di follow-up fino a 12 mesi dall'inizio del trattamento (Giorno 1).
La continuazione del trattamento dopo il secondo ciclo sarà a discrezione dello sperimentatore. I pazienti che continueranno il trattamento esteso dopo il corso 2 manterranno la modalità di dosaggio dell'iniezione settimanale e continueranno la terapia fino a progressione della malattia, sviluppo di tossicità inaccettabili, non conformità, malattia intercorrente che impedisce la continuazione del trattamento, revoca del consenso o cambiamento delle condizioni del soggetto che rende il soggetto inaccettabile per un ulteriore trattamento.
Tutti i pazienti dello studio che hanno completato almeno due cicli di trattamento saranno seguiti fino a 12 mesi dal giorno 1 del trattamento.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Haifa, Israele, 31096
- Rambam MC
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Ramat-Gan, Israele, 52621
- Sheba Medical Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti con diagnosi di tumore inoperabile, ricorrente o metastatico, ritenuto incurabile e che non hanno risposto alla terapia standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard o rifiutano di ricevere terapie standard o in caso di SCC, lo sperimentatore decide che il ritardo del la terapia standard non presenta alcun rischio per il paziente.
- Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di tumore solido in archivio. Per la coorte ampliata verranno reclutati solo i seguenti tumori immunologici: carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma cervicale, carcinoma della testa e del collo, melanoma, carcinoma renale (RCC), carcinoma gastrico, carcinoma polmonare (SCLC o NSCLC), sarcoma, carcinoma della vescica o carcinoma squamoso carcinoma a cellule (SCC) della pelle.
- Malattia misurabile (cioè, presente con almeno una lesione misurabile secondo RECIST modificato, versione 1.1).
- Età: 18-80 anni.
- IMC: 18-36.
- Stato delle prestazioni ECOG 0 o 1.
- Aspettativa di vita stimata di almeno 4 mesi.
Fuori da chemioterapia precedente, radioterapia con intento curativo, terapia ormonale, immunoterapia, terapie biologiche (esclusi inibitori del checkpoint ed Erbitux), terapia immunosoppressiva [ad esempio, ciclosporina, humera, prograf, ecc.] o immunomodulatori [ad esempio, talidomide, revlimid, ecc. ] per almeno 4 settimane. Il trattamento ormonale non è consentito SOLO se somministrato come terapia antitumorale. In ogni caso lo sponsor dovrebbe essere consultato prima della decisione finale.
Il precedente trattamento con inibitori del checkpoint (come anti PD-1, anti PDL-1) e/o Erbitux e/o irradiazione palliativa non richiede alcun periodo di wash-out prima dell'inizio del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
I pazienti che stavano ricevendo mitomicina C, nitrosourea o carboplatino devono essere trascorse 6 settimane dall'ultima somministrazione di chemioterapia.
- I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo entro 7 giorni dalla prima somministrazione. I risultati del nuovo test ematologico devono continuare a soddisfare i criteri di ammissibilità il giorno 1 del trattamento prima della somministrazione.
- Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento antitumorale (eccetto l'alopecia e alcuni valori di laboratorio) devono essere ≤ Grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events al momento dell'inizio del trattamento. La neuropatia periferica stabile di grado 2 secondaria a neurotossicità e/o la tossicità cronica stabile di grado 2 correlata alla radioterapia da precedenti terapie possono essere considerate caso per caso.
- Nessuna radioterapia estesa (ad es. Bacino intero, più del 50% del neuroasse, addome intero, corpo intero) nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
- Nessun trapianto di midollo osseo nei 3 anni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
- Donne e uomini in età fertile che praticano un metodo accettabile di controllo delle nascite durante lo studio e almeno 3 mesi dopo il completamento.
- La paziente di sesso femminile in età fertile presenta un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima dose.
- Comprensione delle procedure dello studio e disponibilità a conformarsi per l'intera durata dello studio e a fornire il consenso informato scritto.
- Il paziente ha ricevuto in precedenza un massimo di 3 regimi di terapie antineoplastiche sistemiche.
Criteri di esclusione:
- Prove attuali di infezione attiva e incontrollata.
- Cirrosi nota.
- Trattamento dell'ipertensione refrattaria (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o diastolica > 95 mm Hg) che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva;
- Una storia o evidenza di attuale insufficienza cardiaca congestizia di Classe IV.
- Frazione di eiezione ventricolare sinistra attuale < 50%
- Una storia di sindromi coronariche acute, angioplastica coronarica.
- Uso di farmaci antinfiammatori non steroidei - inclusa l'aspirina - e/o qualsiasi steroide entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (esclusi colliri e unguenti). Tali farmaci devono essere interrotti o sostituiti con un altro farmaco consentito equivalente almeno 7 giorni prima del Giorno 1. Tali farmaci saranno consentiti entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento solo se richiesti come premedicazione prima della TAC per i pazienti allergici ai mezzi di contrasto.
- - Il paziente ha una nota ipersensibilità ai componenti del farmaco oggetto dello studio, ai suoi analoghi o a farmaci di composizione chimica o biologica simile.
- Pazienti con metastasi cerebrali note.
- - Il paziente ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che non sono controllati e interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
- Il paziente è positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
- Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica, inclusa trasfusione di sangue o piastrine entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
- Pazienti con epatite cronica attiva nota, portatori del virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV).
- Qualsiasi malattia autoimmune nota diversa dall'ipotiroidismo o dalla carenza di vitamina B12.
- Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
- L'uso di medicine alternative (solo prodotti) e farmaci a base di erbe con intento di trattamento del cancro non è consentito entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e durante lo studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Coorte A: EF-022 100 ng una volta alla settimana
Iniezioni intramuscolari di EF-022 100 ng una volta alla settimana per un periodo di 8 settimane
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Sperimentale: Coorte B: EF-022 500 ng una volta alla settimana
Iniezioni intramuscolari di EF-022 500 ng una volta alla settimana per un periodo di 8 settimane
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Sperimentale: Coorte C: EF-022 1000 ng una volta alla settimana
Iniezioni intramuscolari di EF-022 1000 ng una volta alla settimana per un periodo di 8 settimane
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Sperimentale: Coorte allargata
la coorte ampliata, 24 pazienti saranno assegnati a ricevere un trattamento settimanale di 100 ng, 500 ng o 1000 ng come descritto di seguito: i primi 18 pazienti saranno assegnati a dosi alternate di 100 ng o 500 ng in modo sequenziale (ogni paziente sarà assegnato a un dose singola).
La decisione relativa all'aggiunta di una coorte di dose da 1000 ng rispetto al proseguimento con le dosi da 100 ng e 500 ng si baserà su una discussione dei risultati dell'analisi ad interim.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Numero di eventi avversi che soddisfano la definizione DLT
Lasso di tempo: Durante il primo ciclo di trattamento (fino a 4 settimane)
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Durante il primo ciclo di trattamento (fino a 4 settimane)
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Percentuale di partecipanti con eventi avversi di grado 3-4
Lasso di tempo: Durante due cicli di trattamento (fino a 8 settimane)
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Durante due cicli di trattamento (fino a 8 settimane)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- PR-001
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