Faza I/II Próba wczesnej infuzji szybko generowanych limfocytów T specyficznych dla wielu wirusów (MVST) w celu zapobiegania infekcjom wirusowym po przeszczepie

Przeszczep allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych (SCT) jest często powikłany zagrażającą życiu reaktywacją wirusa. Konwencjonalna terapia przeciwwirusowa jest suboptymalna dla wirusa cytomegalii (CMV), adenowirusa (AdV) i wirusa Epsteina-Barra (EBV) i nie istnieje dla wirusa BK (BKV). Alternatywnym podejściem do zapobiegania reaktywacji wirusa jest wlew swoistych dla wirusa cytotoksycznych komórek T (CTL) przygotowanych od dawcy wcześnie po SCT. Takie specyficzne dla wielu wirusów komórki CTL (MVST) były z powodzeniem stosowane w wielu ośrodkach do zapobiegania lub leczenia CMV, Ad i EBV. Aktywność komórek BKV-reaktywnych nie była badana. Wielowirusowe komórki T (MVST) to limfocyty dawcy, które są wysoce wzbogacone w antygeny wirusowe i namnażane in vitro przed wlewem do biorcy przeszczepu. Reaktywacja wirusa jest szczególnym problemem w SCT zubożonym w komórki T. Medianę czasu do reaktywacji CMV szacuje się na 28 dni po przeszczepie z niedoborem T, ale infuzja MVST w bezpośrednim okresie po SCT nie była wcześniej badana. Protokół ten będzie pierwszym z planowanej serii terapii komórkowych, które zostaną nałożone na nasz istniejący protokół platformy przeszczepów zubożonych w limfocyty T 13-H-0144.

Celem tego badania jest określenie bezpieczeństwa i skuteczności bardzo wczesnego wlewu MVST skierowanego przeciwko czterem najczęstszym wirusom powodującym powikłania po SCT zubożonym w T. Allogeniczny MVST klasy GMP od dawcy komórek macierzystych zostanie wygenerowany przy użyciu dawczych komórek dendrytycznych (DC) pochodzących z monocytów, pulsowanych nakładającymi się bibliotekami peptydowymi immunodominujących antygenów z CMV, EBV, Ad i BKV i ekspandowany w IL-7 i IL-15 następnie IL-2 przez 10-14 dni. Część rutynowej leukaferezy dawcy dla limfocytów uzyskana przed mobilizacją komórek macierzystych zostanie wykorzystana do wytworzenia komórek MVST. Kryteria pozytywnego zwolnienia MVST zostaną poddane kriokonserwacji, gotowe do infuzji po SCT.

Osoby kwalifikujące się do protokołu NHLBI 13-H-0144 otrzymają pojedynczą wczesną infuzję MVST w ciągu 30 dni (dzień docelowy +14, zakres 0-30 dni) po SCT. Monitorowanie bezpieczeństwa fazy I będzie kontynuowane przez 6 tygodni. Reaktywacja wirusa (CMV, EBV, Ad, BK) będzie monitorowana metodą PCR poprzez seryjne pobieranie krwi. Jedyną profilaktyką przeciwwirusową będzie acyklowir, aby zapobiec reaktywacji wirusa opryszczki pospolitej i półpaśca. Osoby ze wzrostem PCR przekraczającym próg leczenia lub osoby z klinicznie jawną chorobą wirusową otrzymają konwencjonalne leczenie przeciwwirusowe. Pacjenci, u których rozwinie się ostra GVHD, otrzymają standardowe leczenie ogólnoustrojowymi steroidami. Tacy pacjenci kwalifikują się do reinfuzji MVST, gdy steroidy są zmniejszane.

Badanie kliniczne jest zaprojektowane jako jedno-instytucyjne, otwarte, nierandomizowane badanie fazy I/II dotyczące MVST u biorców przeszczepów, zaprojektowane jako 3-kohortowa faza I ze zwiększaniem dawki, po której następuje rozszerzenie fazy II na 20 pacjentów z maksymalną tolerowaną dawką komórki. Bezpieczeństwo będzie monitorowane w sposób ciągły przez okres 6 tygodni po transferze komórek T. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa będzie wystąpienie toksyczności ograniczającej dawkę, zdefiniowanej jako wystąpienie GVHD stopnia IV lub jakiegokolwiek innego SAE, co do którego uważa się, że jest przynajmniej prawdopodobnie lub zdecydowanie związany z badanym produktem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności dla fazy II będzie odsetek reaktywacji CMV wymagających leczenia w 100 dniu po przeszczepie. Drugorzędowe punkty końcowe to techniczna wykonalność wytwarzania MSVT, wzorce reaktywacji wirusa metodą PCR oraz kliniczna choroba EBV, Ad, BK, śmiertelność bez nawrotu w 100. dniu.