Ensaio Fase I/II de Infusão Precoce de Células T Específicas de Multivírus (MVST) Geradas Rapidamente para Prevenir Infecções Virais Pós-Transplante

O transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (SCT) é frequentemente complicado por reativação viral com risco de vida. A terapia antiviral convencional é subótima para citomegalovírus (CMV), adenovírus (AdV) e vírus Epstein-Barr (EBV) e inexistente para o vírus BK (BKV). Uma abordagem alternativa para prevenir a reativação viral é infundir células T citotóxicas específicas do vírus (CTL) preparadas do doador logo após o SCT. Essas células CTL específicas de multivírus (MVST) foram usadas com sucesso em vários centros para prevenir ou tratar CMV, Ad e EBV. A atividade das células reativas ao BKV não foi estudada. Células T específicas para múltiplos vírus (MVST) são linfócitos de doadores altamente enriquecidos para antígenos virais e expandidos in vitro antes da infusão no receptor do transplante. A reativação viral é um problema particular no SCT com depleção de células T. O tempo médio para a reativação do CMV é estimado em 28 dias após o transplante com depleção de T, mas a infusão de MVST no período imediatamente pós-SCT não foi previamente estudada. Este protocolo será o primeiro de uma série planejada de terapias celulares a serem colocadas em camadas em nosso protocolo de plataforma de transplante de linfócitos T existente 13-H-0144.

O objetivo deste estudo é determinar a segurança e eficácia da infusão muito precoce de MVST dirigida contra os quatro vírus mais comuns que causam complicações após SCT com depleção de T. O MVST alogênico de grau GMP do doador de células-tronco será gerado usando células dendríticas (DCs) de doador derivadas de monócitos pulsadas com bibliotecas de peptídeos sobrepostas de antígenos imunodominantes de CMV, EBV, Ad e BKV e expandidas em IL-7 e IL-15 seguido por IL-2 por 10-14 dias. Uma fração da leucaférese de doadores de rotina para linfócitos obtida antes da mobilização de células-tronco será usada para gerar as células MVST. Os critérios de liberação aprovados do MVST serão criopreservados prontos para infusão após o SCT.

Indivíduos elegíveis no protocolo NHLBI 13-H-0144 receberão uma única infusão precoce de MVST dentro de 30 dias (dia alvo +14, intervalo de 0-30 dias) após SCT. O monitoramento de segurança da Fase I continuará por 6 semanas. A reativação viral (CMV, EBV, Ad, BK) será monitorada por PCR por amostragem seriada de sangue. A única profilaxia antiviral administrada será o aciclovir para prevenir a reativação do herpes simples e varicela zoster. Indivíduos com aumento de PCR excedendo o limite para tratamento, ou aqueles com doença viral clinicamente manifesta, receberão tratamento antiviral convencional. Os pacientes que desenvolvem GVHD agudo receberão tratamento padrão com esteroides sistêmicos. Esses pacientes são elegíveis para reinfusão de MVST quando os esteroides são reduzidos.

O ensaio clínico foi concebido como um ensaio de Fase I/II não randomizado, aberto e de instituição única de MVST em receptores de transplante, concebido como Fase I de escalonamento de dose de 3 coortes, seguida por uma Fase II de extensão de 20 indivíduos na dose máxima tolerada de células. A segurança será monitorada continuamente por um período de 6 semanas após a transferência de células T. O endpoint primário de segurança será a ocorrência de toxicidade limitante de dose, definida como a ocorrência de GVHD de Grau IV ou qualquer outro SAE que seja considerado pelo menos provável ou definitivamente relacionado ao produto sob investigação. O endpoint primário de eficácia para a fase II será a proporção de reativação de CMV que requer tratamento no dia 100 após o transplante. Os endpoints secundários são a viabilidade técnica da fabricação de MSVT, padrões de reativação do vírus por PCR e doença clínica de EBV, Ad, BK, mortalidade sem recaída no dia 100.