Phase-I/II-Studie zur frühen Infusion von schnell erzeugten Multivirus-spezifischen T-Zellen (MVST) zur Vorbeugung von Virusinfektionen nach der Transplantation

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT) wird häufig durch eine lebensbedrohliche Virusreaktivierung erschwert. Eine herkömmliche antivirale Therapie ist für das Cytomegalievirus (CMV), das Adenovirus (AdV) und das Epstein-Barr-Virus (EBV) suboptimal und für das BK-Virus (BKV) nicht vorhanden. Ein alternativer Ansatz zur Verhinderung einer Virusreaktivierung besteht in der Infusion virusspezifischer zytotoxischer T-Zellen (CTL), die vom Spender früh nach der SCT präpariert wurden. Solche multivirusspezifischen CTL-Zellen (MVST) wurden in einer Reihe von Zentren erfolgreich zur Vorbeugung oder Behandlung von CMV, Ad und EBV eingesetzt. Die Aktivität BKV-reaktiver Zellen wurde nicht untersucht. Multivirusspezifische T-Zellen (MVST) sind Spenderlymphozyten, die stark mit viralen Antigenen angereichert und vor der Infusion in den Transplantatempfänger in vitro vermehrt werden. Die virale Reaktivierung ist ein besonderes Problem bei der T-Zell-depletierten SCT. Die mittlere Zeit bis zur CMV-Reaktivierung wird auf 28 Tage nach der T-depletierten Transplantation geschätzt, die Infusion von MVST innerhalb der Zeit unmittelbar nach der SCT wurde jedoch bisher nicht untersucht. Dieses Protokoll wird das erste einer geplanten Reihe von Zelltherapien sein, die auf unserem bestehenden T-Lymphozyten-depletierten Transplantationsplattformprotokoll 13-H-0144 basieren.

Das Ziel dieser Studie besteht darin, die Sicherheit und Wirksamkeit einer sehr frühen Infusion von MVST zu bestimmen, die gegen die vier häufigsten Viren gerichtet ist, die Komplikationen nach T-depletierter SCT verursachen. Allogenes MVST in GMP-Qualität vom Stammzellspender wird unter Verwendung von aus Monozyten stammenden dendritischen Zellen (DCs) des Spenders erzeugt, die mit überlappenden Peptidbibliotheken immundominanter Antigene von CMV, EBV, Ad und BKV gepulst und in IL-7 und IL-15 erweitert werden gefolgt von IL-2 für 10–14 Tage. Ein Teil der routinemäßigen Spenderleukapherese für Lymphozyten, die vor der Mobilisierung der Stammzellen gewonnen wird, wird zur Erzeugung der MVST-Zellen verwendet. MVST, das die Freigabekriterien erfüllt, wird nach der SCT kryokonserviert und ist für die Infusion bereit.

Geeignete Probanden gemäß NHLBI-Protokoll 13-H-0144 erhalten eine einzelne frühe MVST-Infusion innerhalb von 30 Tagen (Zieltag +14, Bereich 0–30 Tage) nach der SCT. Die Sicherheitsüberwachung der Phase I wird sechs Wochen lang fortgesetzt. Die virale Reaktivierung (CMV, EBV, Ad, BK) wird durch PCR durch serielle Blutentnahme überwacht. Als einzige antivirale Prophylaxe wird Aciclovir eingesetzt, um eine Reaktivierung von Herpes simplex und Varizella Zoster zu verhindern. Patienten mit steigendem PCR-Wert, der den Behandlungsschwellenwert überschreitet, oder Patienten mit klinisch offensichtlicher Viruserkrankung erhalten eine konventionelle antivirale Behandlung. Patienten, die eine akute GVHD entwickeln, erhalten eine Standardbehandlung mit systemischen Steroiden. Diese Patienten haben Anspruch auf eine erneute MVST-Infusion, wenn die Steroide ausgeschlichen werden.

Die klinische Studie ist als offene, nicht randomisierte Phase-I/II-Studie mit MVST bei Transplantatempfängern an einer einzelnen Einrichtung konzipiert und als Dosiseskalationsphase I mit 3 Kohorten konzipiert, gefolgt von einer Verlängerungsphase II mit 20 Probanden bei der maximal tolerierten Dosis Zellen. Die Sicherheit wird über einen Zeitraum von 6 Wochen nach dem T-Zell-Transfer kontinuierlich überwacht. Der primäre Sicherheitsendpunkt wird das Auftreten einer dosislimitierenden Toxizität sein, definiert als das Auftreten von GVHD Grad IV oder einem anderen SUE, von dem angenommen wird, dass es zumindest wahrscheinlich oder definitiv mit dem Prüfpräparat zusammenhängt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für die Phase II wird der Anteil der CMV-Reaktivierung sein, der eine Behandlung am Tag 100 nach der Transplantation erfordert. Sekundäre Endpunkte sind die technische Machbarkeit der MSVT-Herstellung, Muster der Virusreaktivierung durch PCR und klinische Erkrankungen aufgrund von EBV, Ad, BK und nicht rückfallbedingter Mortalität am 100. Tag.