Vaiheen I/II koe nopeasti syntyvien multivirusspesifisten T-solujen (MVST) varhaisesta infuusoinnista transplantaation jälkeisten virusinfektioiden estämiseksi

Allogeeninen hematopoeettinen kantasolusiirto (SCT) on usein monimutkaista hengenvaarallisen viruksen uudelleenaktivoitumisen vuoksi. Perinteinen antiviraalinen hoito ei ole optimaalinen sytomegalovirukselle (CMV), adenovirukselle (AdV) ja Epstein-Barr-virukselle (EBV) ja ei ole olemassa BK-virukselle (BKV). Vaihtoehtoinen lähestymistapa viruksen uudelleenaktivoitumisen estämiseksi on infusoida virusspesifisiä sytotoksisia T-soluja (CTL), jotka on valmistettu luovuttajasta varhain SCT:n jälkeen. Tällaisia ​​multivirusspesifisiä CTL-soluja (MVST) on käytetty menestyksekkäästi useissa keskuksissa CMV:n, Ad:n ja EBV:n ehkäisyyn tai hoitoon. BKV-reaktiivisten solujen aktiivisuutta ei ole tutkittu. Monivirusspesifiset T-solut (MVST) ovat luovuttajan lymfosyyttejä, jotka ovat erittäin rikastettuja virusantigeeneille ja jotka lisääntyvät in vitro ennen infuusiota siirteen vastaanottajaan. Viruksen uudelleenaktivoituminen on erityinen ongelma T-soluista tyhjennetyssä SCT:ssä. Keskimääräinen aika CMV-uudelleenaktivoitumiseen on arviolta 28 päivää T-depletoidun siirron jälkeen, mutta MVST-infuusiota välittömästi SCT:n jälkeisenä ajanjaksona ei ole tutkittu aiemmin. Tämä protokolla on ensimmäinen suunnitellusta soluterapiasarjasta, joka kerrostetaan olemassa olevan T-lymfosyyttien tyhjentyneen siirtoalustan protokollamme 13-H-0144 päälle.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää hyvin varhaisen MVST-infuusion turvallisuus ja tehokkuus neljää yleisintä virusta vastaan, jotka aiheuttavat komplikaatioita T-depletoidun SCT:n jälkeen. GMP-luokan allogeeninen MVST kantasoluluovuttajasta muodostetaan käyttämällä monosyyteistä peräisin olevia luovuttajan dendriittisoluja (DC:itä), jotka on pulssitettu CMV-, EBV-, Ad- ja BKV-immunodominanttien antigeenien päällekkäisillä peptidikirjastoilla ja laajennetaan IL-7:ssä ja IL-15:ssä. jota seurasi IL-2 10-14 päivän ajan. Osa lymfosyyttien rutiininomaisesta luovuttajan leukafereesista, joka on saatu ennen kantasolujen mobilisaatiota, käytetään MVST-solujen tuottamiseen. MVST:n läpäisyn vapautumiskriteerit kylmäsäilytetään valmiina infuusiota varten SCT:n jälkeen.

NHLBI-protokollan 13-H-0144 mukaiset henkilöt saavat yhden varhaisen MVST-infuusion 30 päivän kuluessa (tavoitepäivä +14, vaihteluväli 0-30 päivää) SCT:n jälkeen. Vaiheen I turvallisuusseuranta jatkuu 6 viikkoa. Viruksen uudelleenaktivoitumista (CMV, EBV, Ad, BK) seurataan PCR:llä sarjaverinäytteitä ottamalla. Ainoa antiviraalinen estohoito on asykloviiri, joka estää herpes simplexin ja varicella zoster -taudin uudelleenaktivoitumisen. Potilaat, joiden PCR nousee yli hoitokynnyksen tai joilla on kliinisesti selvä virussairaus, saavat tavanomaista viruslääkitystä. Potilaat, joille kehittyy akuutti GVHD, saavat tavanomaista hoitoa systeemisillä steroideilla. Nämä potilaat ovat kelvollisia MVST:n uudelleeninfuusioon, kun steroideja vähennetään.

Kliininen tutkimus on suunniteltu yhden laitoksen avoimeksi, ei-satunnaistetuksi MVST:n vaiheen I/II tutkimukseksi elinsiirtojen vastaanottajilla, ja se on suunniteltu kolmen kohortin annoksen korotusvaiheeksi I, jota seuraa 20 koehenkilön jatkovaihe II suurimmalla siedetyllä annoksella soluja. Turvallisuutta seurataan jatkuvasti 6 viikon ajan T-solusiirron jälkeen. Ensisijainen turvallisuuspäätetapahtuma on annosta rajoittavan toksisuuden esiintyminen, joka määritellään asteen IV GVHD:n tai minkä tahansa muun SAE:n esiintymisenä, jonka katsotaan liittyvän ainakin todennäköisesti tai varmasti tutkimustuotteeseen. Vaiheen II ensisijainen tehon päätetapahtuma on hoitoa vaativan CMV-reaktivaation osuus 100. päivänä siirron jälkeen. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat MSVT:n valmistuksen tekninen toteutettavuus, viruksen uudelleenaktivoitumismallit PCR:llä ja kliininen sairaus EBV:stä, Ad:sta, BK:sta, päivän 100 ei-relapsikuolleisuus.